葉酸、同型半胱氨酸、血管內皮生長因子、維生素B12在妊娠期高血壓疾病患者中的變化及意義

吳臘梅

（淮安市淮安區婦幼保健院圍產保健科，江蘇 淮安 223200）

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是妊娠期特有的疾病，也是圍生兒、孕產婦死亡的重要原因之一，雖然目前臨床還尚不完全明確HDP的發病機理，但有研究指出，HDP的發生與血管內皮細胞異常激活和損傷有關，而同型半胱氨酸（Hcy）會引起血管內皮損傷，因此，被認為是引起HDP的重要因素之一[1-2]。另有研究也指出，HDP患者機體內葉酸（FA）與維生素B12（VitB12）攝入量不足與其血漿Hcy的含量具有一定關聯[3]。而在血管內皮的修復過程中，血管內皮生長因子（VEGF）作為血管生長誘導因子，可通過促進新血管生成和增加血管通透性，發揮明顯的修復作用[4]。故此，本研究回顧性分析了淮安市淮安區婦幼保健院于2020年1月至2021年1月收治的130例HDP患者的臨床資料，旨在探討HDP患者FA、Hcy、VEGF、VitB12的水平變化，并分析患者的妊娠結局，現將研究具體內容報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月至2021年1月淮安市淮安區婦幼保健院收治的130例HDP患者的臨床資料將其作為HDP組，依據疾病嚴重程度分為妊娠期高血壓組（69例）、輕度子癇前期組（37例）和重度子癇前期組（24例），同時收集43例同期進行孕期健康體檢的正常孕婦的臨床資料作為健康對照組。健康對照組研究對象年齡20～40歲，平均（27.57±3.20）歲；孕周30～39周，平均（36.24±1.36）周。妊娠期高血壓組患者年齡22～40歲，平均（28.53±2.71）歲；孕周30～39周，平均（36.23±1.35）周。輕度子癇前期組患者年齡23～39歲，平均（28.27±2.88）歲；孕周30～39周，平均（36.22±1.33）周。重度子癇前期組患者年齡21～38歲，平均（27.93±3.01）歲；孕周30～39周，平均（36.22±1.34）周。4組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可進行組間比較。納入標準：HDP組患者均符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[5]中的相關診斷標準；妊娠期高血壓組：血壓≥ 140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且血壓在產后12周內恢復正常，蛋白尿檢測陰性；輕度子癇前期組：血壓≥ 140/90 mmHg、蛋白尿≥ 0.3 g/24 h，或隨機蛋白尿（+），且伴有上腹不適、頭痛等癥狀者；重度子癇前期組：血壓≥ 160/110 mmHg、蛋白尿≥2.0 g/24 h，或隨機蛋白尿（++），且伴有持續性頭痛或其他腦神經或視覺障礙者[6]；單胎妊娠者；入組前3周未服用任何影響該研究藥物者；孕早、中、晚期生化指標及其他臨床資料完整者等。排除標準：合并其他妊娠合并癥者；甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退者；嚴重心、肝、腎等功能障礙者等。本研究已經院內醫學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法采集4組研究對象清晨空腹狀態下外周靜脈血5 mL，置入離心機中，以3 000 r/min的速度行10 min的離心處理，取上血清待檢，注意血清不可為溶血或脂濁標本。使用全自動生化分析儀[日立高新技術(上海)國際貿易有限公司，型號：7080]采用循環酶法檢測血清Hcy水平，試劑盒由上海申能德賽診斷技術有限公司提供；分別使用化學發光免疫分析儀、化學發光法檢測血清VitB12與FA水平，試劑盒由上海強生有限公司提供；使用酶標儀采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清VEGF水平，試劑由北京華英生物技術研究所提供。

1.3 觀察指標①對比健康對照組及妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組4組研究對象血清FA、Hcy、VEGF、VitB12水平變化。②對比健康對照組與HDP組中不同孕周[孕早期（孕周≤ 12周）、孕中期（孕周13～27周）、孕晚期（孕28周至30周）]研究對象的FA、Hcy、VEGF、VitB12水平變化。③對比4組研究對象不良妊娠結局發生率，包括早產、新生兒出生低體質量、圍生兒死亡、新生兒窒息、胎兒宮內窘迫等。

1.4 統計學方法采用SPSS 24.0統計軟件處理數據，計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，多組間計數資料比較，采用χ2趨勢檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，多組間、多時間點計量資料比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FA、Hcy、VEGF、VitB12水平與健康對照組比較，HDP組患者血清FA、VEGF、VitB12水平均降低，血清Hcy水平均升高，且健康對照組、妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組、重度子癇前期組4組研究對象血清FA、VEGF、VitB12水平均呈逐漸降低趨勢，血清Hcy水平均呈逐漸升高趨勢，且組間兩兩比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 4組研究對象FA、Hcy、VEGF、VitB12水平比較(?±s)

表1 4組研究對象FA、Hcy、VEGF、VitB12水平比較(?±s)

注：與健康對照組比，*P＜0.05；與妊娠期高血壓組比，#P＜0.05；與輕度子癇前期組比，△P＜0.05。FA：葉酸；Hcy：同型半胱氨酸；VEGF：血管內皮生長因子；VitB12：維生素B12。

組別 例數 FA(nmol/L) Hcy(μmol/L) VEGF(pg/mL) VitB12(pmol/L)健康對照組 43 26.44±5.20 10.61±3.37 135.32±23.46 338.86±76.80妊娠期高血壓組 69 19.29±4.31* 18.50±3.13* 117.60±27.51* 233.82±42.62*輕度子癇前期組 37 15.37±2.30*# 23.42±3.75*# 101.90±25.24*# 201.26±32.41*#重度子癇前期組 24 13.18±2.07*#△ 28.55±4.65*#△ 82.13±31.52*#△ 169.64±23.61*#△F值 76.737 156.287 23.505 79.366 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 HDP組患者不同孕周血清FA、VitB12、VEGF、Hcy水平從孕早期至孕晚期，健康對照組研究對象血清FA、Hcy、VEGF、VitB12各指標無較大變化，組內比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；從孕早期至孕晚期，HDP組患者血清FA、VEGF均呈逐漸降低趨勢，血清Hcy呈逐漸升高趨勢，血清VitB12呈先升高后降低趨勢，且HDP組患者各孕期的血清FA、VEGF、VitB12水平均顯著低于健康對照組，血清Hcy均顯著高于健康對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 HDP組患者不同孕期FA、Hcy、VEGF、VitB12水平比較(?±s)

表2 HDP組患者不同孕期FA、Hcy、VEGF、VitB12水平比較(?±s)

注：與孕早期比，▲P＜0.05；與孕中期比，□P＜0.05。HDP：妊娠期高血壓疾病。

FA(nmol/L) Hcy(μmol/L)孕早期 孕中期 孕晚期 孕早期 孕中期 孕晚期健康對照組 43 26.53±4.67 26.13±4.72 26.22±4.79 10.63±1.11 10.49±1.21 10.59±1.09 HDP組 130 23.24±4.58 19.15±4.01▲ 17.94±3.90▲□ 14.77±2.08 18.47±3.26▲ 21.25±4.03▲□t值 4.064 9.457 11.379 12.461 15.673 17.109 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數VEGF(pg/mL) VitB12(pmol/L)孕早期 孕中期 孕晚期 孕早期 孕中期 孕晚期健康對照組 43 136.71±25.79 141.83±27.43 134.51±26.41 337.14±22.53 340.23±21.47 335.41±36.51 HDP 組 130 126.86±28.88 116.98±25.89▲ 110.97±20.23▲□ 222.54±49.86 257.29±41.86▲ 239.78±29.65▲□t值 1.989 5.376 6.107 14.566 12.445 17.271 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數

2.3 不良妊娠結局重度子癇前期組患者不良妊娠結局總發生率顯著高于妊娠期高血壓組、健康對照組，輕度子癇前期組患者不良妊娠結局總發生率顯著高于健康對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 4組研究對象不良妊娠結局發生率比較[ 例(%)]

3 討論

HDP是一種妊娠與血壓升高并存的疾病，包括妊娠期高血壓、子癇等，患者多會出現水腫、蛋白尿等臨床表現，嚴重時可引發上腹痛、視力模糊、頭痛等癥狀，若未得到及時治療，可導致患者出現全身性痙攣，甚至昏迷，嚴重威脅孕產婦及圍生兒的生命安全。目前，關于HDP的發病機制尚未完全明確，也給臨床治療、預防帶來了一定程度上的困難。

研究表明，HDP的發生可能與免疫、遺傳或內皮血管損傷等因素有關[7-8]。本研究通過觀察分析影響血管損傷的多項指標，以期為臨床預防HDP的發生、發展，改善妊娠結局提供幫助。FA是一種水溶性B族維生素，主要成分為氨基水楊酸、谷氨酸及喋啶，四氫葉酸為FA的衍生物，是人體RNA、DNA合成所需的重要輔酶因子。在女性妊娠早期階段，為了胚胎的生長、發育需要及時補充FA，若孕婦早期機體內缺乏FA，可能影響到胎兒的神經系統發育，使其出現先天畸形，比如無腦兒、脊柱裂等[9-10]。VitB12也是一種有利于DNA合成的輔酶因子，該因子在人體多項物質代謝中均有參與，包括糖代謝、脂肪代謝、蛋白質代謝，除此之外，該因子可以作為機體造血原料，在胎兒神經系統的發育、生長方面也可發揮一定的促進作用[11]。研究表明，VitB12、四氫葉酸兩者之間互相作用，互相聯系，若人體內VitB12不足，可使FA的利用率進一步減弱[12]。

Hcy是半胱氨酸及蛋氨酸代謝的產物，屬于一種含硫氨基酸，而Hcy重甲基化合成蛋氨酸期間必須要有FA與VitB12的幫助。臨床大量的妊娠并發癥相關研究中均有提到，多種妊娠并發癥與高Hcy血癥之間存在必然的聯系，Hcy分子中的巰基反應性較高，可產生氧自由基與過氧化物，并對血管內皮細胞結構、功能產生破壞，血管內皮被破壞后，能夠促進血管內皮素的加速分泌；同時，高Hcy血癥能夠進一步減弱內皮細胞抗凝與DNA合成的作用，不利于前列環素（PGI2）合成，進而加重血壓波動[13-15]。VEGF在妊娠早期主要存在于細胞滋養細胞，妊娠中、晚期主要存在于合體滋養細胞[16]。而范立葉等[17]研究表明，VEGF在未孕婦女中表達水平較低，在正常妊娠10周前相對穩定，而從10周開始，可隨妊娠周數增加而迅速增加，到孕16周達到高峰，隨后逐漸下降，相對而言，對于HDP患者來說，其機體VEGF表達可明顯減少，從而影響滋養細胞的分化與增殖，造成滋養細胞缺陷，導致血管重塑障礙，胎盤缺血缺氧，進一步造成胎盤灌注不足，加重內膜損害，導致不良妊娠結局的發生。

本研究中，與健康對照組比較，HDP組患者血清FA、VEGF、VitB12水平均降低，血清Hcy水平均升高，且重度子癇前期組患者血清FA、VEGF、VitB12水平均顯著低于健康對照組、妊娠期高血壓組、輕度子癇前期組，血清Hcy水平顯著高于其余3組，提示引發HDP發病機制中的重要危險因素可能為血清Hcy水平的提升及血清FA、VEGF、VitB12水平的下降，上述指標的變化與HDP疾病的發展進程息息相關。同時本研究進一步深入分析了健康對照組和HDP患者不同孕周下的血清FA、VitB12、VEGF、Hcy指標，結果發現，HDP組患者血清FA、VEGF均呈逐漸降低趨勢，血清Hcy呈逐漸升高趨勢，血清VitB12呈先升高后降低趨勢，分析其原因可能為，Hcy在甲基化合成蛋氨酸的過程中需要FA、VitB12的參與，其中FA作為一種轉移輔酶，VitB12作為一種蛋氨酸輔酶，FA、VitB12的缺乏可造成機體內蛋氨酸合成酶的活性降低，從而引起Hcy在體內不斷的聚集，進而促進HDP的發生和發展；同時，在Hcy生成半胱氨酸、α- 酮丁酸的過程中，也是需要VitB12的輔助，因此，導致FA、VitB12水平的缺失可引起Hcy的代謝障礙，誘發HDP[18]。且本研究中，HDP組患者不同孕期的血清FA、VEGF、VitB12水平均顯著低于健康對照組，血清Hcy顯著高于健康對照組，這可能與孕周的增加導致機體對血清Hcy代謝降低、血管內皮損傷加重、妊娠期高血壓水平加重有關。

此外，本研究還發現，重度子癇前期組患者不良妊娠結局總發生率顯著高于妊娠期高血壓組、健康對照組，輕度子癇前期組患者不良妊娠結局總發生率顯著高于健康對照組，說明隨著HDP患者疾病的加重，不良妊娠結局的發生風險也隨之增加，因此，及時對存在血清FA、VitB12、VEGF、Hcy水平異常的妊娠孕婦進行積極的對癥治療意義重大。部分研究認為，為孕婦補充VitB12、FA、維生素B6可促使Hcy濃度的降低，進而減小Hcy水平過高而對血管造成的毒害作用，對HDP患者的病情轉歸具有重要幫助[19-20]；同時，也有研究指出，生育年齡的女性無論懷孕與否，每日都應攝取400 μg的FA，有助于提高優生優育的水平，且FA是胎兒脊椎、腦部細胞發育的重要營養素[21-22]。因此，對孕婦進行追蹤檢查FA、Hcy、VitB12、VEGF水平，可提高孕育水平，為順利生產提供有力保障。

綜上，FA、VitB12、VEGF、Hcy的水平變化與HDP的發生、發展息息相關，監測孕產婦孕期上述指標水平的變化，并對出現異常的孕婦進行針對性治療，對預防HDP的發生、發展，與改善孕婦妊娠結局具有積極意義，值得臨床借鑒。