替羅非班治療進展性腦卒中的療效與作用機制探討

鄧勝林

（武勝縣人民醫院神經內科，四川 廣安 638400）

進展性腦卒中是指缺血性腦卒中發病7 d內，經臨床治療后神經功能缺損癥狀仍呈階梯式加重。研究表明，進展性腦卒中患者的復發率、致殘率、病死率均較高，且預后較差[1]。目前臨床主要采用阿司匹林與氯吡格雷治療進展性腦卒中，可起到擴張血管、抗凝的作用，但該溶栓治療方式有一定的治療時間窗，即使用足劑量給藥，其療效仍無法達到預期效果，因此，尋求一種可提高該疾病的治療效果并能改善患者預后的藥物尤為重要[2]。替羅非班是一種抗血小板藥物，通過拮抗血小板糖蛋白受體發揮抑制血小板聚集的作用，對各種誘發因素引起的血小板聚集均有效，抑制作用與劑量成正比，且持續靜脈滴注可促進再灌注形成[3]。目前關于替羅非班治療進展性腦卒中的作用機制仍需進一步探究，基于此，本研究對替羅非班治療進展性腦卒中的療效與作用機制進行前瞻性研究，旨在為臨床治療該疾病提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機數字表法將武勝縣人民醫院于2019年2月至2021年3月收治的102例進展性腦卒中患者分為對照組和研究組，各51例。對照組患者中男性33例，女性18例；年齡50～76歲，平均（62.25±3.14）；病程1～21 h，平均（11.42±3.25） h；卒中部位：腦橋17例，小腦11例，放射冠16例，其他7例；血管病變類型：大動脈27例，小動脈24例；合并疾病：糖尿病19例，高血壓21例，高血脂18例。研究組患者中男性32例，女性19例；年齡52～78歲，平均（62.28±3.19）；病程1～20 h，平均（11.34±3.24） h；卒中部位：腦橋19例，小腦12例，放射冠14例，其他6例；血管病變類型：大動脈29例，小動脈22例；合并疾病：糖尿病17例，高血壓19例，高血脂20例。兩組患者一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《腦血管疾病》[4]中關于進展性腦卒中的相關診斷標準，且經臨床檢查確診者；發病時間 ＜ 72 h者；發病7 d內神經功能缺損癥狀呈進行性加重者等。排除標準：伴有血液系統疾病者；伴有顱內腫瘤、動脈瘤者；心、肝、腎等重要器官嚴重損害者；對本研究藥物過敏者等。武勝縣人民醫院醫學倫理委員會已審核并批準此研究，且所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均給予常規吸氧、降低顱內壓、營養神經等治療，對照組患者在此基礎上聯合阿司匹林片（黑龍江百泰藥業有限公司，國藥準字H10960293，規格：50 mg/片）口服，100 mg/次，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片（浙江高跖醫藥科技股份有限公司，國藥準字H20213330，規格：75 mg/片）口服治療，75 mg/次，1次/d。研究組患者在對照組的基礎上將5 mg注射用鹽酸替羅非班（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20060265，規格：5 mg/支）溶入至100 mL 的0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注治療。兩組患者均連續治療30 d，并于治療后隨訪3個月。

1.3 觀察指標①分別于治療前與治療30 d后采集兩組患者空腹外周靜脈血6 mL，分為三份，一部分血樣經流式細胞儀檢測全血血小板α 顆粒膜糖蛋白（CD62p）、溶酶體膜糖蛋白（CD63）水平；一部分血樣經3 500 r/min的轉速離心10 min后取血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清 P 選擇素（P-selectin）水平；最后一部分血樣置于含枸櫞酸鈉的抗凝試管中，經離心取血漿（離心方法同上），采用血小板分析儀測定血漿血小板黏附率（PAdT）與血小板聚集率（PAgT）。②血液采集與血漿制備方式同①，采用全自動凝血分析儀檢測兩組患者治療前與治療30 d后的血漿凝血酶原時間（PT）、D- 二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）及活化部分凝血活酶時間（APTT）水平。③分別采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[5]、日常生活活動能力評定量表（ADL）[6]、Barthel指數（BI）[7]評估兩組患者治療前與治療后3個月的神經功能、生活質量及活動能力，其中NIHSS總分為42分，分數越高代表神經功能缺損程度越嚴重；ADL與BI評分總分均為100分，分數越低表示生活質量與活動能力越差。

1.4 統計學方法應用SPSS 21.0統計軟件分析數據，計量資料分別以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血小板指標治療30 d后，兩組患者的外周血CD62p、CD63，血清P-selectin及血漿PAdT、PAgT水平均顯著低于治療前，且研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血小板指標比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；CD62p：血小板α顆粒膜糖蛋白；CD63：溶酶體膜糖蛋白；P-selectin：P選擇素；PAdT：血小板黏附率；PAgT：血小板聚集率。

組別 例數 CD62p(%) CD63(%) P-selectin(μg/L)治療前 治療30 d后 治療前 治療30 d后 治療前 治療30 d后對照組 51 4.12±1.09 2.82±0.79* 1.96±0.48 0.72±0.29* 21.82±2.71 17.69±1.83*研究組 51 4.11±1.10 1.93±0.64* 1.95±0.49 0.38±0.11* 21.79±2.73 11.38±1.22*t值 0.046 6.251 0.104 7.828 0.056 20.489 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數 PAdT(%) PAgT(%)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 44.79±5.68 36.29±3.41* 35.28±3.42 31.29±3.27*研究組 51 44.81±5.72 32.78±3.39* 35.31±3.40 26.72±2.58*t值 0.018 5.213 0.044 7.835 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 凝血指標治療30 d后，兩組患者血漿D-D、FIB水平均顯著低于治療前，且研究組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而兩組患者治療前后及組間血漿PT、APTT水平經比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標比較(?±s)

表2 兩組患者凝血功能指標比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；PT：凝血酶原時間；D-D：D- 二聚體；FIB：纖維蛋白原；APTT：活化部分凝血活酶時間。

組別 例數 PT(s) D-D(mg/L) FIB(g/L) APTT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 10.28±2.09 11.02±2.35 1.92±0.64 0.61±0.11* 5.12±1.52 3.78±1.04* 33.56±9.89 33.83±7.92研究組 51 10.31±2.10 11.16±2.89 1.97±0.63 0.32±0.04* 5.13±1.48 1.95±0.56* 33.51±9.88 34.72±8.49 t值 0.072 0.268 0.398 17.694 0.034 11.064 0.026 0.547 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 NIHSS、ADL、BI評分治療后3個月，兩組患者的NIHSS評分顯著低于治療前，且研究組顯著低于對照組；ADL、BI評分均顯著高于治療前，且研究組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者 NIHSS、ADL、BI評分比較 (?±s?, 分 )

表3 兩組患者 NIHSS、ADL、BI評分比較 (?±s?, 分 )

注：與治療前比，*P＜0.05；NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；BI：Barthel指數；ADL：日常生活活動能力評定量表。

組別 例數 NIHSS評分 ADL評分 BI評分治療前 治療后3個月 治療前 治療后3個月 治療前 治療后3個月對照組 51 19.26±2.98 9.68±1.79* 47.35±5.76 53.28±6.37* 36.27±4.25 67.42±8.47*研究組 51 19.30±2.89 4.27±1.31* 47.40±5.82 62.46±6.88* 36.31±4.23 88.21±5.61*t值 0.069 17.418 0.044 6.992 0.048 14.614 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

進展性腦卒中與血小板聚集導致的動脈粥樣硬化、血栓等密切相關，該疾病發病期間，細胞的損害程度進一步加重，嚴重威脅著患者的生命安全。現階段治療進展性腦卒中主要以抗血小板聚集為主，同時輔以血管擴張劑，臨床治療的標準方案為阿司匹林聯合氯吡格雷，但長期治療患者易出現耐藥性，導致其療效下降，且預后不佳[8]。故目前亟需探尋一種能有效提高進展性腦卒中患者療效、改善預后的藥物。

替羅非班是目前針對抗血小板聚集作用較強的藥物之一，其療效遠高于傳統抗血小板藥物，且預后較好。進展性腦卒中發病與血小板激活、凝血、纖溶失衡等有關，其中CD62p與CD63是血小板激活的特異性指標，當血小板被激活時，兩者大量表達于血小板表面，其水平與血小板活化程度呈正相關；P-selectin是一種跨膜蛋白，在CD62p被激活后分布于血小板表面，直接反映著血小板的活化程度；PAdT、PAgT分別代表血小板黏附和聚集狀態，其水平升高，形成血栓的風險也隨之增加[9-10]。替羅非班作為血小板糖蛋白Ⅱ b / Ⅲ a受體拮抗劑，與氯吡格雷相比，具有可逆性和特異性，且替羅非班進入進展性腦卒中患者機體后可通過阻斷FIB與血小板結合，抑制血栓形成，發揮有效的抗血小板聚集作用，進而有效改善患者神經功能，提高治療效果[11-12]。本研究顯示，治療30 d后，研究組患者外周血CD62p、CD63、PAdT、PAgT及血清P-selectin均顯著低于對照組；治療后3個月，NIHSS評分顯著低于對照組，ADL、BI評分均顯著高于對照組，進一步說明替羅非班可有效抑制進展性腦卒中患者的血小板活化程度，改善神經功能與預后情況，療效顯著。

APTT與PT為機體內、外源性凝血系統標志，其數值降低代表凝血時間縮短，血栓形成的風險升高；凝血系統失衡導致FIB水平升高，促進血栓形成，進而激活纖溶系統導致血漿D-D水平升高，其水平與血漿凝固程度呈正相關[13]。本研究顯示，治療30 d后，研究組患者血漿D-D、FIB水平顯著低于對照組，提示替羅非班可抑制進展性腦卒中患者血液中血小板激活，促進凝血系統恢復正常，從而降低血栓形成風險，控制病情發展。分析其原因可能為，替羅非班通過其特定氨基酸序列可選擇性與血小板膜上糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受體結合，競爭性阻斷受體與FIB的結合，從而抑制進展性腦卒中患者血小板集聚，延長出血時間，改善血液灌注，且替羅非班對血小板的抑制作用是可逆的，出血時間可在停藥3 h左右后恢復正常，能有效調節機體血小板指標與凝血指標水平，恢復患者腦部血液循環，控制病情發展[14]。

綜上，替羅非班可有效抑制進展性腦卒中患者的血小板聚集與活化程度，降低血栓形成風險，改善神經功能，療效顯著。但本研究仍存在不足，如樣本量較少，研究結果可能存在偏倚等，臨床可進一步擴大樣本量以提高準確性。