氯吡格雷聯合阿托伐他汀、阿司匹林治療腦梗死的臨床研究

孫為生

（宿遷市鐘吾醫院神經內科，江蘇 宿遷 223800）

腦梗死屬于神經內科常見的一種因各種原因產生局部腦組織區域血液供應障礙，發生缺氧性病變壞死、腦組織缺血等情況，進而產生偏癱、感覺異常、語言和認知障礙等神經功能缺損表現的疾病，嚴重危害患者身體健康。臨床常使用阿司匹林聯合阿托伐他汀治療腦梗死，其中阿司匹林通過對血小板聚集進行抑制，發揮抗血栓作用，進而緩解患者癥狀；阿托伐他汀具有抗血小板聚集、抗凝、預防和減輕頸動脈粥樣硬化的作用，但易導致頭痛、頭暈、腹脹、腹痛等不良反應[1]。氯吡格雷主要通過對二磷酸腺苷與血小板的結合產生選擇性抑制作用，繼而對二磷酸腺苷引起的血小板活化情況進行阻斷，進而抑制血小板的聚集，調節血液循環，故而常用于心腦血管疾病的治療，且不良反應較少[2]。本研究旨在探討腦梗死患者經氯吡格雷聯合阿托伐他汀、阿司匹林治療，對其血清同型半胱氨酸（Hcy）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、尿酸（UA）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機數字表法將宿遷市鐘吾醫院2019年1月至2021年1月收治的100例腦梗死患者分為兩組。對照組（50例）中男患者28例，女患者22例；年齡62～71歲，平均（65.42±3.17）歲；病程9～23 h，平均（17.22±3.12） h；體質量指數（BMI）17～23 kg/m2，平均（21.31±1.41） kg/m2。觀察組（50例）中男患者26例，女患者24例；年齡61～74歲，平均（66.07±4.54）歲；病程 10～22 h，平均（17.31±3.15） h；BMI 18～24 kg/m2，平均（21.55±2.01） kg/m2。兩組一般資料經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的相關診斷標準者；出現全面或局灶性神經功能缺損者；經腦部CT或MRI檢查確診為腦梗死者等。排除標準：各種血液系統疾病所致的腦梗死者；出血狀態或存在出血風險者；由腦外傷、腦腫瘤、腦寄生蟲病等其他疾病導致的神經功能缺損癥狀者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法入院后所有患者均進行常規檢查（評估患者的身體狀況與血管狀態），給予營養支持、穩壓、降糖等對癥治療。對照組患者在對癥治療的基礎上睡前給予口服阿托伐他汀鈣片[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20193144，規格：20 mg/片]，40 mg/次，1次/d；阿司匹林腸溶片（Bayer AG，注冊證號H20130340，規格：100 mg/片），300 mg/次，1次/d；7 d后阿司匹林腸溶片劑量改為100 mg/次，1次/d，阿托伐他汀鈣片服用劑量不變。在對照組治療的基礎上，觀察組患者睡前口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20000542，規格：25 mg/片），50 mg/次，1 次 /d。兩組患者均給藥2個月并隨訪6個月。

1.3 觀察指標①臨床療效。治療后6個月對兩組患者進行療效評估，其中顯效：美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[4]評分減少≥ 46%，患者的臨床癥狀得以控制，且隨訪6個月無復發；有效：NIHSS評分減少18%～45%，患者的臨床癥狀得以控制，且隨訪6個月有復發情況但未發展為缺血性卒中；無效：NIHSS評分減少＜18%，治療期間或治療后6個月發展為缺血性卒中[5]。總有效率=顯效率+有效率。②血清Hcy、NSE、UA水平。采集兩組患者治療前與治療2個月后5 mL空腹靜脈血，經3 500 r/min離心15 min取血清，使用高效液相色譜法檢測血清Hcy，使用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清NSE、UA水平。③炎性因子。血清采集、制備方法同②，使用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清白細胞介素 -6（IL-6）、白細胞介素 -8（IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平。④凝血功能指標。采集兩組患者5 mL空腹靜脈血，其中一部分靜脈血（3 mL）經抗凝處理后進行離心（轉速3 000 r/min，時間5 min）取血漿，使用全自動血液分析儀檢測纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）水平；另2 mL靜脈血，通過全自動血液分析儀檢測血小板計數（PLT）水平。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件處理數據，治療后6個月的臨床療效為計數資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；治療前與治療2個月后的血清Hcy、NSE、UA、炎性因子指標、凝血功能指標均為計量資料，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效治療后6個月觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 血清學指標治療2個月后兩組患者血清Hcy、NSE、UA水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清學指標水平比較(?±s)

表2 兩組患者血清學指標水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。Hcy：同型半胱氨酸；NSE：神經元特異性烯醇化酶；UA：尿酸。

組別 例數 Hcy(μmol/L) NSE(μg/L) UA(μmol/L)治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后對照組 50 26.97±4.50 19.22±2.41* 18.41±6.21 10.01±2.24* 351.47±18.46 231.58±12.51*觀察組 50 27.11±4.91 7.98±1.58* 17.13±6.74 8.79±1.59* 358.22±20.15 200.71±9.13*t值 0.149 27.580 0.988 3.140 1.747 14.094 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子治療2個月后兩組患者血清炎性因子（IL-6、IL-8、TNF-α）水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較(?±s)

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細胞介素 -6；IL-8：白細胞介素 -8；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

組別 例數 IL-6(pg/mL) IL-8(pg/mL) TNF-α(ng/L)治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后對照組 50 90.75±13.25 65.07±11.76* 33.78±4.63 25.14±3.61* 120.76±13.17 93.44±12.12*觀察組 50 91.12±13.34 45.33±11.01* 34.44±5.22 19.78±2.97* 121.05±13.29 64.97±11.74*t值 0.139 8.665 0.669 8.108 0.110 11.931 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 凝血功能指標與治療前比較，治療2個月后兩組患者血漿PT、APTT均延長，且觀察組長于對照組；血漿FIB與外周血PLT水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者凝血功能指標水平比較(?±s)

表4 兩組患者凝血功能指標水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；FIB：纖維蛋白原；PLT：血小板計數。

組別 例數 PT(s) APTT(s) FIB(g/L) PLT(×109/L)治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后對照組 50 8.14±1.15 10.98±1.73* 23.57±7.39 26.75±5.66* 4.41±1.45 3.22±0.22* 213.21±20.46192.96±17.61*觀察組 50 7.97±1.23 16.55±1.34* 22.44±7.14 36.71±5.14* 4.55±1.47 2.67±0.17* 215.24±20.51181.98±17.47*t值 0.714 17.999 0.778 9.212 0.479 13.988 0.495 3.130 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

腦梗死主要是腦部供血障礙導致的神經與腦部組織的損傷，因其致死率和復發率較高，故需給予及時有效的治療。阿司匹林是一種通過對環氧化酶（PG合成酶）產生抑制作用，進而對血小板內花生四烯酸（AA）轉化為血栓素A2（TXA2）情況進行抑制，最終達到抗血小板聚集作用，但長期服用會損傷患者肝功能，出現消化道出血癥狀[6]；阿托伐他汀是通過抑制肝臟膽固醇的生物合成降低血膽固醇水平，可顯著降低腦卒中復發風險，但長期使用會導致患者耐受性變差，影響治療效果[7]。

在中樞神經系統中，IL-6主要由神經元和星形膠質細胞及小膠質細胞在腦缺血后迅速表達，其水平升高說明腦缺血程度越嚴重；IL-8水平升高會加快中性粒細胞的分化，促進腦組織細胞損傷，不利于腦梗死患者病情恢復；腦細胞發生變形或腦細胞壞死均會增加血腦屏障的通透性，使外周血中單核 -?巨噬細胞直接流入到腦組織中，從而使病灶中的TNF-α水平升高，導致患者病情加重[8]。本研究中，觀察組患者血清炎性因子水平均低于對照組，提示腦梗死患者經氯吡格雷聯合阿托伐他汀、阿司匹林治療，可抑制炎癥反應，控制病情進展。其原因可能為，氯吡格雷通過抑制血小板的第Ⅳ因子的釋放來抑制巨噬細胞的遷移和增生，進而抑制血栓素A2、5- 羥色胺等血小板相關炎性因子的釋放，最終達到抑制機體炎癥反應的作用[9]。

PT、APTT是反映凝血功能的主要指標，其縮短提示腦梗死患者存在凝血因子異常促進患者梗死灶的形成與疾病進展，不利于疾病的恢復與預后；FIB水平升高可使機體血液處于高凝狀態，使血流速度變慢，增加動脈粥樣硬化風險，引起血管堵塞，導致腦部供血障礙。氯吡格雷中的硫酸氫氯吡格雷成分通過抑制糖蛋白復合物的活化和二磷酸腺苷與血小板受體的結合，起到抑制血小板聚集的作用，可對腦梗死患者的凝血功能進行有效改善[10]。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對照組，血漿PT、APTT均長于對照組，血漿FIB、外周血PLT水平均低于對照組，提示腦梗死經氯吡格雷聯合阿托伐他汀、阿司匹林治療后，可對其凝血功能進行有效改善，提高臨床療效，促進病情恢復。

Hcy屬于甲硫氨酸新陳代謝產生的中間代謝物，其與腦梗死的發病機制密切相關，可通過機體的氧化應激反應，損傷機體的內皮細胞，促進血管平滑肌細胞的增殖，引起炎癥反應，進而使得血管壁變厚，最終導致粥樣硬化斑塊形成[11]；NSE是反映神經元受損情況的主要指標，一旦機體腦組織缺血、缺氧就會使得其含量增加，其水平升高表明神經元受損越嚴重[12]；UA通過促進低密度脂蛋白氧化、刺激自由基的生成使血小板大量聚集、血栓形成，且沉積于血管壁引起炎癥反應，對血管造成損傷，從而誘導腦梗死疾病的發生、促進其病情發展[13]。血清Hcy、NSE、UA的相互作用會加快血管粥樣斑塊的形成，進而加重患者病情。本研究中，觀察組患者血清學指標（Hcy、NSE、UA）水平均低于對照組，提示氯吡格雷聯合阿托伐他汀、阿司匹林可以通過抑制血小板聚集來減少粥樣硬化斑塊的形成，進而減輕對患者神經功能的損傷，促進病情恢復。分析其原因可能為，氯吡格雷可以通過減少半胱氨酸蛋白酶、程序化細胞死亡分子等凋亡因子的分泌來降低神經細胞凋亡的趨勢，減輕對患者神經元的損傷，進而改善腦梗死患者神經功能[14]。

綜上，腦梗死患者經氯吡格雷聯合阿托伐他汀、阿司匹林治療，可有效對其神經功能與凝血功能進行改善，抑制炎癥反應，從而對臨床療效進行提高，利于病情恢復，值得臨床推廣和應用。