不同劑量阿糖胞苷治療白血病患者的臨床效果分析

杜云云

（云南省第一人民醫院血液科，云南 昆明 650032）

白血病是一類造血干細胞來源的惡性克隆性血液系統疾病，臨床以感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤為主要表現，因白血病患者造血細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等導致正常的造血功能被抑制，并浸潤其他非造血組織和器官。臨床以誘導治療為主，經伊達比星聯合阿糖胞苷治療得到初始緩解后，再進行鞏固治療，以達到完全緩解，臨床多以阿糖胞苷誘導與維持鞏固治療，該藥屬于抗嘌呤代謝藥物，主要干擾S期細胞的脫氧核糖核酸復制，從而抑制腫瘤細胞增殖，促使腫瘤細胞凋亡[1-2]。相關研究顯示，因肝臟脫氨酶可滅活阿糖胞苷，所以提高用藥劑量使肝臟脫氨酶的活性達到飽和狀態，而體內藥物濃度增加，也可增強抑制細胞DNA合成的作用。因此大劑量阿糖胞苷鞏固治療白血病的療效較好，可提高無復發生存率，延長患者生存時間[3]。因此本研究將繼續探討不同劑量阿糖胞苷治療白血病患者對血清可溶性細胞間黏附分子 -1（sICAM-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子 -β1（TGF-β1）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年5月云南省第一人民醫院收治的90例經過誘導治療得到緩解的白血病患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為3組，各30例。阿糖胞苷低劑量組患者中男性14例，女性16例；年齡26～62歲，平均（40.21±11.48）歲；病程3～6個月，平均（4.56±1.41）個月；體質量50～80 kg，平均（64.54±5.48） kg。中劑量組患者中男性15例，女性15例；年齡26～61歲，平均（40.27±11.69）歲；病程3～6個月，平均（4.51±1.25）個月；體質量48～80 kg，平均（64.45±5.39） kg。高劑量組患者中男性16例，女性14例；年齡27～62歲，平均（40.21±11.54）歲；病程3～6個月，平均（4.42±1.24）個月；體質量50～81 kg，平均（64.56±5.37） kg。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標準：參照《白血病診斷學》[4]中的相關診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準者；經骨髓穿刺細胞遺傳學、分子生物學檢查確診者；年齡≥ 18歲者等。排除標準：患者存在精神障礙者；存在其他嚴重器官疾病者；再生障礙性貧血者等。本研究已通過云南省第一人民醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法先給予患者誘導治療方案，第1～3天采用注射用鹽酸伊達比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20050144，規格：10 mg/支）12 mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～7天采用注射用阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，注冊證號 HJ20160402，規格：0.5 g/瓶）0.1 g/（m2·d）持續靜脈滴注，待病情得到初始緩解后，進行鞏固治療：給予低劑量組患者注射用鹽酸阿糖胞苷1 g/m2治療，中劑量組劑量為2 g/m2，高劑量組劑量為3 g/m2，持續靜脈泵注，4 h/次，1次/12 h，第1、3、5天治療，6 d為1個療程，每2個療程需間隔2周，3組患者均治療4個療程，并于治療后隨訪1年。

1.3 觀察指標①臨床療效。3組患者治療4個療程后參照《白血病診療常規》[5]將臨床療效分為完全緩解：患者頭暈、四肢乏力、面色蒼白、發熱等臨床癥狀消失，無異常增生的白細胞，骨髓檢查正常；部分緩解：患者頭暈、四肢乏力、面色蒼白、發熱等臨床癥狀部分消失，無異常增生的白細胞，骨髓檢查正常；未緩解：患者頭暈、四肢乏力、面色蒼白、發熱等臨床癥狀未改善，存在異常增生的白細胞，骨髓檢查未恢復正常?？偩徑饴?完全緩解率+部分緩解率。②血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平。于治療前后抽取3組患者空腹靜脈血2 mL，離心（3 000 r/min轉速，時間15 min）后取血清，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測血清sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平。③生存質量。治療前后應用生存質量量表（SF-36）[6]對3組患者生理功能、軀體疼痛、社會功能、情感功能項目進行評分，每項分值為100分，分值越高，提示生活質量越理想。④不良反應。比較3組患者治療期間骨髓抑制、惡心嘔吐、肝膿腫、肺氣腫、發熱、靜脈炎、骨痛的發生情況。⑤生存率與無復發生存率。1年后隨訪調查3組患者生存率與無復發生存率。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件分析數據，其中計數資料、計量資料分別采用[ 例(%)]、(±s)表示，兩組間比較分別采用χ2、t檢驗；多組間比較分別采用單因素方差分析、χ2趨勢檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效高劑量組患者臨床總緩解率均高于中、低劑量組，中劑量組高于低劑量組，但經比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平治療后3組患者sICAM-1、VEGF水平均顯著低于治療前，且高劑量組顯著低于中、低劑量組，中劑量組顯著低于低劑量組；而TGF-β1水平均顯著高于治療前，且高劑量組顯著高于中、低劑量組，中劑量組顯著高于低劑量組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 3 組患者血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平比較 (?±s)

表2 3 組患者血清 sICAM-1、VEGF、TGF-β1水平比較 (?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與低劑量組比，#P＜0.05；與中劑量組比，△P＜0.05。sICAM-1：可溶性細胞間黏附分子 -1；VEGF：血管內皮生長因子；TGF-β1：轉化生長因子 -β1。

組別 例數 sICAM-1(ng/mL) VEGF(ng/L) TGF-β1(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后低劑量組 30 434.25±15.24 375.57±12.48* 164.24±13.27 109.54±10.32* 10.68±1.14 17.67±3.28*中劑量組 30 434.57±15.32 300.21±10.24*# 165.24±13.67 89.57±10.25*# 10.68±1.25 23.54±3.25*#高劑量組 30 435.21±15.27 247.24±9.57*#△ 165.35±13.68 75.54±5.48*#△ 10.65±1.27 40.57±6.15*#△F值 0.031 1062.779 0.061 108.755 0.006 215.296 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 生存質量治療后3組患者生理功能、軀體疼痛、社會功能、情感功能評分均顯著高于治療前，且高劑量組顯著高于中、低劑量組，中劑量組顯著高于低劑量組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 3組患者生存質量評分比較(?±s?, 分)

表3 3組患者生存質量評分比較(?±s?, 分)

注：與治療前比，*P＜0.05；與低劑量組比，#P＜0.05；與中劑量組比，△P＜0.05。

組別 例數 生理功能 軀體疼痛 社會功能 情感功能治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后低劑量組 30 55.39±5.58 58.15±1.75* 57.57±1.55 59.81±5.35* 50.37±3.57 60.15±1.77* 52.15±5.15 60.57±1.55*中劑量組 30 55.36±5.17 62.45±2.15*# 57.52±1.59 62.45±4.57*# 50.36±3.55 65.24±1.45*# 53.51±5.59 64.35±1.37*#高劑量組 30 55.64±5.34 77.56±5.15*#△ 57.45±1.64 75.55±1.17*#△ 50.32±3.62 71.55±1.59*#△ 53.32±5.34 72.59±1.11*#△F值 0.025 273.427 0.043 125.695 0.002 378.085 0.566 616.891 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應治療期間高劑量組患者不良反應總發生率高于中、低劑量組，且中劑量組高于低劑量組，但3組間兩兩比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 3組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

2.5 生存率與無復發生存率1年后3組患者生存率與無復發生存率比較，高劑量組高于中、低劑量組，中劑量組高于低劑量組，但經比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。

表5 3組患者生存率與無復發生存率比較[ 例(%)]

3 討論

白血病最初癥狀是貧血，無論是在活動中還是在休息時都會感到呼吸困難，心跳加快，隨著時間的推移，貧血越來越嚴重，患者開始出現偏癱、意識喪失等神經系統癥狀。白血病原則上應盡早進行化療，這樣有助于控制腫瘤繼續生長，延緩病情發展。阿糖胞苷進入機體后會快速地釋放脫氨基，并且可轉化為具有活性的阿糖尿苷，受到磷酸酶輔助催化的影響會形成三磷酸胞苷，阻斷脫氧核糖核酸多聚酶的合成，抑制腫瘤細胞的增長[7]。

不同劑量阿糖胞苷治療方案研究是為了了解不同劑量對患者病情的影響，以做出明確的用藥標準，保證患者病情得到控制，降低藥物對患者產生的不良影響。小劑量阿糖胞苷可被肝臟脫氨酶滅活，達不到較好的治療效果，而大劑量阿糖胞苷與常規劑量相比，白血病細胞內藥物濃度明顯增高，對腫瘤細胞的殺傷作用增強，而且可以穿透常規劑量阿糖胞苷不易作用的血 -?腦脊液、血 -?睪等屏障部位，對髓外白血病起到一定的防治作用，但隨著劑量的增加，藥物的不良反應也隨之增強[8]。本研究結果顯示，高劑量組患者臨床總有效率、不良反應總發生率均高于中、低劑量組，但差異均無統計學意義，提示不同劑量阿糖胞苷治療均能達到較好的治療效果，而隨著劑量的增加，阿糖胞苷使用過程中會出現一系列不良反應，因此在患者服用藥物后要充分考慮實際情況，做好準備工作，保證藥物充分地發揮實際作用；對于生存率與無復發生存率，高劑量阿糖胞苷的治療效果更優于中、低劑量的治療效果。另外，高劑量組患者生理功能、軀體疼痛、社會功能、情感功能評分顯著高于中劑量組、低劑量組，提示高劑量阿糖胞苷治療白血病患者可有效提高患者生存質量。

血清sICAM-1參與腫瘤的轉移和擴散，控制腫瘤細胞生長后可降低血清sICAM-1水平；VEGF是促進腫瘤生長和血管生長的因子；TGF-β1能夠抑制腫瘤細胞增殖和刺激，能夠刺激纖維細胞的修復[9-10]。阿糖胞苷通過抑制組蛋白去乙?；?，增強腫瘤細胞的分化能力，降低sICAM-1、VEGF水平，提高TGF-β1水平，從而達到抑制腫瘤轉移和復發，因為肝臟脫氨酶具有滅活阿糖胞苷的作用，導致藥物劑量不足而影響療效，提高用藥物劑量可使肝臟脫氨酶的活性達到飽和狀態，相對滅活減少，從而達到使胞內藥物濃度增加，增強抑制細胞脫氧核糖核酸合成的目的[11-12]。本研究結果顯示，高劑量組患者sICAM-1、VEGF水平均顯著低于中、低劑量組，且中劑量組顯著低于低劑量組；而TGF-β1水平顯著高于中、低劑量組，且中劑量組顯著高于低劑量組，提示高劑量阿糖胞苷治療白血病患者可促進壞死細胞凋亡，對細胞增殖有抑制作用。

綜上，與中、低劑量阿糖胞苷比較，高劑量阿糖胞苷藥物治療白血病的效果更好，可抑制腫瘤細胞增殖、轉移、擴散，提高患者生存質量，但其安全性不佳，臨床需要對其做好預防工作。本研究樣本數量有限，并且研究時間較短，后期可增加樣本量對不同劑量阿糖胞苷治療方案的生存率與無復發生存率進一步分析，確定藥物使用的安全性。