托伐普坦輔助貝前列素鈉在肺動脈高壓所致心力衰竭患者中的應用效果

朱保成 張佳秀

1.江西省九江市第一人民醫院心血管內科，江西九江 332000；2.江西省九江市第一人民醫院呼吸內科，江西九江 332000

左心室功能不全為左心室充盈受限、收縮功能不全引發的肺循環壓力升高性疾病。肺動脈高壓為左心收縮性衰竭重要標志，發病初期常會由于心室充盈、壓力增加使得肺靜脈壓提升，進而使得毛細血管后出現被動性肺動脈高壓。隨著患者疾病持續發展，常會合并左心力衰竭，使得患者心室泵血、充盈能力降低，相比于單純心力衰竭治療難度更大[1]。現階段常用治療方案為吸氧、利尿或者擴血管，雖然可有效緩解病情，但療效有一定局限性。貝前列素鈉可有效起到抗血小板，擴張血管的作用，也可有效優化病情；托伐普坦為新型血管加壓素V2受體拮抗劑，可有效減少細胞間隙多余水分，保護患者腎功能，聯合治療時則可有效提升治療有效率。本研究選取60 例肺動脈高壓導致心力衰竭患者，探討托伐普坦輔助貝前列素鈉在肺動脈高壓所致心力衰竭患者中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年1月九江市第一人民醫院收治的60 例肺動脈高壓導致心力衰竭患者，按照隨機投擲方法分為對照組（30 例）與研究組（30 例），對照組中，男17 例，女13 例；年齡52～76歲，平均（65.26±2.49）歲；病程3～15年，平均（8.42±1.54）年；美國紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級[2]：Ⅰ級8 例，Ⅱ級7例，Ⅲ級8 例，Ⅳ級7 例；觀察組：男18 例，女12 例；年齡51～77 歲，平均（65.36±2.52）歲；病程3～14年，平均（8.51±1.80）年；心功能分級：Ⅰ級7 例，Ⅱ級8 例，Ⅲ級7 例，Ⅳ級8例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫委會審核批準，患者簽署知情同意書。納入標準：①患者符合《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[2]內心力衰竭診斷標準；②患者預計生存時間＞3 個月；③患者年齡＜80 歲。排除標準：①合并既往心肌梗死患者；②合并肺功能不全以及肺炎患者；③既往有心臟和肺部手術史患者；④合并惡性腫瘤疾病患者。

1.2 方法

所有患者均需接受基礎治療：吸氧、利尿、擴血管治療。

對照組患者在基礎治療上聯合貝前列素鈉治療。貝前列素鈉（Toray Industries，Inc.Mishima Plant，國藥準字J20130165，規格20 μg×10 片，生產批號：20190812），40 μg/次進行口服治療，3 次/d，治療時間為31 d。

觀察組在對照組基礎上加用托伐普坦治療。托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，規格：15 mg×10 片/盒，生產批號：20190920），7.5 mg/d，1 次/d，口渴時可適當飲水，第2 天依據患者血壓水平調整用藥劑量為15.0 mg/d，治療時間為31 d。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的癥狀緩解時間、腎功能和電解質狀況、不良反應和心功能指標。①比較兩組患者癥狀緩解時間。主要比較患者：氣促緩解時間、水腫消退時間、乏力改善時間。②比較兩組患者腎功能和電解質狀況。其中主要比較患者：血鈉、血鉀（主要使用電極法進行檢測）；血肌酐水平（使用苦味酸法檢測血肌酐，設備主要為美國生產的BECKMAN 檢測儀），其中主要比較患者治療前、治療后狀況。③比較兩組患者不良反應。包括頭痛、心慌、口干、眩暈。④比較兩組患者心功能水平。氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）使用電化學發光免疫法檢測，其中主要設備為羅氏E-601 分析儀；左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）主要使用胸超聲心動圖檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s>）表示，組內比較采用配對資料t檢驗，兩組間比較采用兩樣本均數t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床癥狀緩解時間的比較

觀察組患者治療后水腫消退時間和氣促緩解時間、乏力改善時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者臨床癥狀緩解時間的比較（d，±s>）

表1 兩組患者臨床癥狀緩解時間的比較（d，±s>）

組別例數氣促緩解時間 水腫消退時間 乏力改善時間對照組觀察組t 值P 值30 30 5.62±1.19 3.19±0.52 10.249＜0.001 4.69±1.06 3.14±1.24 5.204＜0.001 4.80±0.62 3.52±0.70 7.498＜0.001

2.2 兩組患者治療前后血鈉、血鉀、血肌酐水平的比較

治療前，兩組患者的血鉀、血肌酐、血鈉比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血鉀和血鈉水平均高于治療前，血肌酐均低于治療前，且觀察組患者的血肌酐低于對照組，血鈉以及血鉀水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后血鉀和血鈉、血肌酐水平的比較（±s>）

表2 兩組患者治療前后血鉀和血鈉、血肌酐水平的比較（±s>）

組別血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）血肌酐（μmol/L）對照組（n=30）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=30）治療前治療后t 值P 值2.56±0.71 3.51±0.84 5.155＜0.001 115.65±5.24 127.50±4.59 8.061＜0.001 265.56±32.97 149.62±17.58 20.194＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值2.52±0.67 4.66±0.91 11.349＜0.001 0.224 0.823 5.086＜0.001 115.95±4.82 137.39±5.14 14.827＜0.001 0.231 0.818 7.861＜0.001 272.79±30.24 93.49±19.87 26.289＜0.001 0.885 0.380 11.588＜0.001

2.3 兩組患者不良反應發生率的比較

兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者不良反應發生率的比較[n（%）]

2.4 兩組患者心功能水平的比較

治療前，兩組患者的LVEF 水平、NT-proBNP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的LVEF 水平均高于治療前，NT-proBNP 均低于治療前，且觀察組的NT-proBNP 低于對照組，LVEF 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 兩組患者心功能水平的比較（±s>）

表4 兩組患者心功能水平的比較（±s>）

注 LVEF：左心室射血分數；NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體

組別LVEF（%）NT-proBNP（ng/L）對照組（n=30）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=30）治療前治療后t 值P 值38.69±3.19 61.50±4.80 24.863＜0.001 2786.06±52.16 1571.31±41.98 111.310＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值38.70±4.05 65.07±3.54 30.673＜0.001 0.011 0.992 3.278 0.002 2776.49±64.27 1053.89±60.17 105.504＜0.001 0.633 0.529 38.628＜0.001

3 討論

肺動脈高壓指多種原因引發的肺血管結構改變，隨著疾病持續發展，最終引發心力衰竭竭，重癥晚期患者預后極差，隨著病情惡化治療難度會逐步提升。為有效控制疾病便需選擇合適藥物幫助患者提升心功能，幫助患者逐步提升治療效果。

心力衰竭時水鈉潴留和容量超負荷為疾病干預的關鍵，同時也為心力衰竭惡化的重要誘因，因此需控制水鈉潴留阻斷惡性循環[3]。心力衰竭時隨著體內液體總量持續提升，則會出現容量分布異常，需通過接受利尿劑排鈉而排水，常會引發電解質紊亂。過度使用利尿劑也會使得循環血容量快速降低，進而誘發低血壓，持續活化腎素-血管緊張素以及血管加壓素，加重疾病[4-6]。托伐普坦則為新型血管加壓素V2受體拮抗劑，主要作用為可有效減少細胞、細胞間隙水分，使得血管內滲透壓提升，組織間隙水分快速向血管移動，并不會降低循環血容量以及血壓[7-8]。當患者用藥之后可通過提升腎小球濾過率，有效提升腎血漿流量，也可減輕患者器官水腫，并不會活化神經內分泌，起到腎功能保護作用，因此多數研究認為此種藥物為理想的心力衰竭患者利尿劑[9-10]。

有研究顯示，血栓素（thromboxane，TXA2）和前列環素（prostaglandin I2，PGI2）比例在疾病發展中有重要作用，因此可利用此原理進行疾病治療[11-12]。疾病治療時單獨使用效果穩定性差，使用衍生物進行治療，貝前列素鈉是極為重要的一種，相比于PGI2穩定性更強，當患者口服之后可被快速吸收，用藥30 min 即可達到血藥濃度高峰。動物實驗證實，貝前列素鈉可有效減少右室收縮壓，主要作用原理為通過刺激環磷酸腺苷有效抑制血管平滑肌細胞增生、血小板聚集，進而使得平滑肌松弛，降低心房壓，改善患者心力衰竭[12]。魏凌[13]研究顯示，對患者存活率進行探究時發現，貝前列素鈉治療時患者3年存活率有極大提升，且也可提升患者運動耐量，但對于患者血流動力學影響并不顯著。邱乃艷等[14]研究結果也顯示，對藥物作用機制分析時發現，患者用藥之后體內一氧化氮水平顯著提升，內皮素-1 則更低，認為貝前列素鈉主要作用機制為通過提升一氧化氮擴張血管。

肺動脈高壓所引發的心力衰竭患者主要癥狀為氣促、水腫，為有效改善此種狀況，主要方式即為利尿、吸氧、改善心功能。患者聯合藥物進行治療可有效提升血循環量，降低心功能負擔，同時可幫助患者提升心肺部血流動力，進而幫助患者改善氣促和水腫等問題，本研究結果顯示，觀察組患者的水腫消退時間和氣促緩解時間、乏力改善時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

心力衰竭患者發病后則會出現肺血管阻力提升，進而使得右心循環無法通過肺毛細網流入左心，進而持續提升水鈉潴留，使得血鈉水平異常。血鉀、血肌酐也會在疾病影響下出現異常，隨著指標惡化則會極大提升疾病危險性[15]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血鉀和血鈉水平均高于治療前，血肌酐均低于治療前，且觀察組患者的血肌酐低于對照組，血鈉以及血鉀水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示聯合治療時可有效幫助患者心功能恢復正常，且聯合治療時患者腎功能也得到改善，進而使得患者臨床指標逐步恢復正常。與夏月平等[15]的研究，當患者接受托伐普坦治療時可有效控制血鉀等指標水平的結果具有一致性。

貝前列素鈉有擴張血管作用，大量用藥則會使得患者血管擴張后出現不適，主要問題為：頭痛、心慌等問題，也有可能引發消化道出血等問題。托伐普坦常見不良反應則會眩暈、低血壓以及口干等問題。本研究結果顯示，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示聯合治療時并不無配伍問題，同時藥物治療安全性較高。

NT-proBNP 可有效反應患者心功能，當患者疾病得到改善則該指標快速改善。LVEF 可直接反應患者心功能。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的LVEF水平均高于治療前，NT-proBNP 均低于治療前，且觀察組的NT-proBNP 低于對照組，LVEF 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示聯合治療時可有效幫助患者提升心功能，改善臨床觀察指標。紀東華等[16-17]研究結果也顯示，托伐普坦治療時可有效改善患者NT-proBNP 水平，改善患者呼吸功能，與本研究結果一致，因此可知使用托伐普坦輔助治療時效果顯著。

綜上所述，為肺動脈高壓所致心力衰竭患者予以托伐普坦輔助貝前列素鈉治療時可有效提升患者心功能，改善癥狀緩解時間，優化生化指標，無嚴重不良反應。