TOPD與COPD系統性及氣道炎癥因子的差異性研究

何東陽，董敬軍，鄧杰方，戴廣標，胡安美，羅瓊

深圳市寶安區中心醫院 呼吸與危重癥醫學科，廣東 深圳 518000

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要是指一組以持續氣流受限為特征的疾病，患者病情往往呈漸進性發展，并與肺部對有害刺激的慢性炎癥反應有關[1]。目前，全球范圍內COPD的發病率、死亡率均呈逐年攀升趨勢，極大程度上加重了社會經濟負擔，屬于重大公共衛生該問題之一。隨著生活環境的日益惡化，國內肺結核的發病率亦呈逐年攀升趨勢，且發病率僅低于印度，尚無根治性手段，患者普遍預后不良。肺結核相關的慢性阻塞性肺疾病（TOPD）一詞最早出現在2014年，主要是指肺結核患者于疾病活躍期或治療后出現的氣流阻塞。TOPD與COPD是相同的還是不同的病理生理狀態，目前研究較少，兩者之間的系統性炎癥和氣道炎癥是否有差異亦尚未見報道。鑒于此，本文通過研究TOPD以及COPD系統性及起到炎癥因子的差異性，以期為TOPD的治療提供新的靶點和思路，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇寶安區中心醫院呼吸科住院的TOPD患者及COPD患者各50例，分別記作肺結核相關單純COPD組及單純COPD組。肺結核相關單純COPD組患者診斷標準：符合COPD的診斷標準，同時具有：①明確的肺結核病史；②肺結核病史不確切，但胸部CT顯示肺內明確的陳舊性結核病灶。入組標準：①年齡在18～75歲；②符合上述診斷標準；③入組前14d內未接受口服和吸入激素治療，且未接受過COPD規范化治療。排除標準：①住院期間病情惡化，需行機械通氣者，發生肺性腦病、意識障礙等；②限制性通氣功能障礙者；③意識不清，合并昏迷、譫妄、精神疾病、老年癡呆者；④配合意向弱、言語溝通障礙者。單純COPD組患者診斷標準：參照2020年GOLD指南COPD診斷標準，受檢者吸入支氣管擴張劑后，第一秒用力呼氣容積（FEV1）占用力肺活量（FVC）之比值（FEV1/FVC）＜70%，GOLD 1級輕度：FEV1%Pred≥80%，GOLD 2級中度：80%＞FEV1%Pred≥50%，GOLD 3級重度：50%＞FEV1%Pred≥30%，GOLD 4級極重度：30%＞FEV1%Pred。入組標準：①年齡在18～75歲之間；②符合上述診斷標準；③入組前14d內未接受口服和吸入激素治療，且未接受過COPD規范化治療。排除標準：①住院期間病情惡化，需行機械通氣者；發生肺性腦病、意識障礙等；②限制性通氣功能障礙者；③活動性肺結核或陳舊性肺結核；④意識不清，合并昏迷、譫妄、精神疾病、老年癡呆者；⑤配合意向弱、言語溝通障礙者。肺結核相關單純COPD組男27例，女23例；年齡31～79歲，平均（58.21±10.35）歲。單純COPD組男性28例，女性22例；年齡29～81歲，平均（58.30±10.37）歲。各組上述資料差異較小（P＞0.05），可比性較高。入組人員及其家屬在知情同意書上簽字，并且醫院的倫理委員會已審批通過。

1.2 研究方法

（1）標本獲取：標本采集時間為穩定期，采集所有受試者清晨空腹肘靜脈血5mL，置于促凝試管中混勻。離心處理獲取血清（離心半徑取8cm，離心速率取3000r/min，離心時長取10min），放置于-80℃冰箱中保存備用。同時采集所有受試者的自然痰標本。

（2）炎癥因子檢測：相關指標涵蓋白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）。檢測方式為雙抗體夾心法，具體操作遵循說明書完成，相關試劑盒均選用武漢博士德生物科技有限公司產品。

（3）肺功能檢測：檢測儀器選用MS-IOS脈沖振蕩肺功能儀（購自德國耶格公司），所有操作均由醫院同一名醫師獨立完成，并記錄第1秒用力呼氣容積和用力肺活量比值（FEV1/FVC），FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）。

1.3 觀察指標

比較兩組血清、痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平，肺功能指標水平，分析FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的相關性。

1.4 統計學分析

數據處理方式由SPSS 22.0軟件完成，計量資料表示方式即（），分析開展獨立樣本t檢驗。計數資料表示方式即[n（%）]，開展χ2檢驗。以Pearson相關性分析明確FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的關系。P＜0.05視作差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清炎癥因子水平對比

肺結核相關單純COPD組血清IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平分別為（45.18±5.91）ng/L、（126.28±10.37）pg/mL、（56.29±6.92）pg/mL、（244.05±31.22）ng/mL，均高于單純COPD組的（34.17±3.25）ng/L、（101.25±8.47）pg/ml、（40.81±4.71）pg/mL、（221.38±25.29）ng/mL（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清炎癥因子水平對比（）

表1 兩組血清炎癥因子水平對比（）

注：與單純COPD 組相比，*P＜0.05。

2.2 兩組痰液炎癥因子水平對比

肺結核相關單純COPD組痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平分別為（31.09±4.34）ng/L、（71.51±6.33）pg/mL、（41.35±3.14）pg/mL、（173.66±22.18）ng/mL，均高于單純COPD組的（20.21±3.11）ng/L、（52.34±4.29）pg/mL、（28.62±2.66）pg/mL、（145.16±18.71）ng/mL（P＜0.05），見表2。

表2 兩組痰液炎癥因子水平對比（）

表2 兩組痰液炎癥因子水平對比（）

注：與單純COPD 組相比，*P＜0.05。

2.3 兩組肺功能指標水平對比

肺結核相關單純COPD組FEV1/FVC、FEV1%pred水平分別為（44.12±4.10）%、（4 4.12±4.10）%，均低于單純COPD組的（50.27±6.04）%、（55.17±5.89）%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肺功能指標水平對比（）

表3 兩組肺功能指標水平對比（）

注：與單純COPD 組相比，*P＜0.05。

2.4 FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的相關性分析

經Pearson相關性分析發現，FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平均呈負相關關系（P＜0.05），見表4。

表4 FEV1/FVC、FEV1%pred 與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9 水平的相關性分析

3 討論

COPD的發病機制較為復雜，包括氧化應激，炎癥反應，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，免疫力破壞（自身抗體的產生），細胞凋亡以及細胞衰老等。其主要特征為氣道、肺實質以及肺血管的慢性炎癥，而炎癥細胞會促進一系列炎癥介質的釋放，進一步損壞組織結構，并維持氣道炎癥反應，導致氣道逐漸出現永久性結構破壞和重塑，引起氣流慢性阻塞表現[2]。近年來相關研究表明，早期肺結核和慢性氣流阻塞的發展密切相關，其中一項隊列研究報道發現，調整性別、年齡和吸煙暴露后，肺結核作為氣流阻塞的獨立預測因子，OR值為1.37。另有相關系統性綜述發現，陳舊性肺結核病史和慢性氣流阻塞之間的正相關，且上述關系和吸煙、生物燃料暴露等因素無關[3]。迄今為止，有關肺結核發生氣流阻塞的機制研究并不多見，尚無肯定的結論，目前普遍認為可能和小氣道阻塞、支氣管擴張、基質金屬蛋白酶等作用引起的細胞外基質破壞有關。

本文結果發現，肺結核相關單純COPD組血清、痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平均高于單純COPD組。這提示了TOPD與COPD系統性和氣道炎癥因子存在明顯的差異性，其中TOPD患者的炎癥因子異常表達程度更高。考慮原因，IL-6主要源自淋巴細胞和多種非淋巴細胞，具有多種生物活性，可促進中性粒細胞的激活，延遲吞噬細胞對中性粒細胞的吞噬，繼而對中性粒細胞氧化反應起到積極促進作用，誘導B細胞賦值、活化以及增殖，可有效反映機體全身炎癥狀態[4]。IL-8則是迄今為止所發現的最強中性粒細胞活化因子和趨化因子，可促進血管的擴張，同時誘導血管增生，導致粒細胞的大量增殖，從而在炎癥反應過程中發揮著至關重要的調控作用[5]。TNF-α可通過誘導內皮細胞表達黏附分子，繼而發揮調節白細胞黏附于血管內皮細胞的作用；同時，TNF-α可誘導IL-6、IL-8等細胞因子的大量釋放，促進炎癥細胞黏附、浸潤及中性粒細胞脫顆粒、呼吸暴發，最終介導了氣道慢性炎癥發生、發展以及氣道重塑過程[6]。MMP-9作為和中性粒細胞以及巨噬細胞相關的蛋白酶，繼而參與炎癥反應發生、發展過程，提示了MMP-9介導了氣道破壞以及重塑[7]。而肺結核與COPD可相互影響，繼而加劇肺功能損害以及免疫功能的異常，最終導致上述相關炎癥因子水平的升高。此外，肺結核相關單純COPD組FEV1/FVC、FEV1%pred水平均低于單純COPD組。這反映了TOPD患者肺功能受損程度明顯更大。究其原因，COPD往往呈進行性發展，且伴隨著病情的反復發作以及急性加重，會促使患者肺功能逐漸降低。而肺結核主要是由結核分枝桿菌感染所引發的慢性傳染性疾病，兩者可相互影響，從而增加臨床治療難度，導致患者治療效果不佳，患者肺功能改善程度較小。另外，Pearson相關性分析發現，FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平均呈負相關關系。分析原因，IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的升高可能會增高患者膠原蛋白的凝聚性，進一步導致患者細胞外基質出現分解或異常刺激，進一步形成纖維細胞，導致患者氣道重塑。同時，炎癥因子水平的升高會促進患者內皮血管的損害，導致炎癥進一步延續，從而使得患者小氣道和肺泡組織結構、功能異常變化，最終形成肺損傷[8]。此外，炎癥因子可激活機體凝血系統，對纖溶系統產生一定程度的抑制，繼而促進了微血栓的形成，對氣體交換產生不利影響。

綜上所述，TOPD與COPD系統性和氣道炎癥因子存在明顯的差異性，且肺功能亦有所差異，TOPD患者往往具有肺功能較差以及氣道炎癥因子水平較高的特點，值得臨床重點關注。