基線IgM水平對原發性膽汁性膽管炎治療應答的預測價值

韓 琳， 梁慶升， 謝 歡， 陳 英， 趙 軍， 張明月,2， 李保森， 董艷麗， 孫 穎,2

1 解放軍總醫院第五醫學中心 肝病醫學部， 北京 100039； 2 解放軍醫學院 研究生院， 北京 100039；3 牡丹江康安醫院 肝臟腫瘤科， 黑龍江 牡丹江 157010

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性進行性的膽汁淤積性肝病，90%以上的患者血清抗線粒體抗體(AMA)陽性，部分患者血清IgM水平升高，隨著病情的緩解而有所下降[1]，因此明確IgM水平與PBC發生、發展及轉歸的關系，對于指導PBC治療及預后評估具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月—2020年1月于解放軍總醫院第五醫學中心就診的熊去氧膽酸(UDCA)初治PBC患者637例，所有患者均具有治療1年以上的臨床數據。納入標準：(1)符合PBC診斷標準[2-3]；(2)UDCA規范治療(13～15 mg/kg)1年以上。排除標準：(1)合并其他的慢性肝病；(2)肝移植術后；(3)合并其他免疫性疾病、惡性腫瘤及感染性疾病；(4)資料不完整。

1.2 研究方法 采用回顧性分析的方法，采集患者性別、年齡及入院基線的血液學指標、生化指標、免疫學指標及影像學指標；并根據巴黎標準進行UDCA療效判定[4-5]，將PBC患者分為UDCA完全應答組和UDCA應答不良組(包括無應答及部分應答)。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入PBC患者637例，其中男126例，女511例，平均56歲(50～66歲)，基線IgM升高者357例(56.0%)，UDCA完全應答者436例(68.4%)，其他基線資料見表1。

2.2 UDCA不同療效的基線臨床資料比較 按照UDCA治療應答情況，637例患者中436例發生完全應答，201例為應答不良。性別分布中，完全應答組與應答不良組分布無統計學意義(P值均>0.05)，基線存在肝硬化的患者UDCA應答率更高(78.9% vs 71.1%，P=0.032)，生化指標中，TBil、AST、ALP、TBA和TC在兩組間存在統計學差異(P值均<0.001)。免疫指標中，應答不良組IgA、IgM水平及抗Gp210陽性率均較高(P值均<0.05)。預后風險評分中，應答不良組MRS、Globe評分、UK-PBC評分均高于完全應答組(P值均<0.001)(表2)。

2.3 不同IgM水平PBC患者臨床特征及UDCA療效比較

2.3.1 IgM升高與IgM正常PBC患者基線特征及治療應答差異 按照IgM升高與IgM正常將PBC患者分為兩組，分析患者基線特征及治療應答。性別分布、年齡、肝硬化占比在兩組中比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)；生化指標中，AST、ALP、TC在IgM升高組顯著高于IgM正常組(P值均<0.001)；免疫指標中，IgA、IgG水平及抗Gp210陽性率在IgM升高組顯著高于IgM正常組(P值均<0.05)，但兩組在UDCA治療應答方面并無統計學差異(P>0.05)(表3)。

2.3.2 應用ROC曲線確定IgM最佳臨界值 將各項基線指標進行ROC曲線分析(圖1，表4)，結果顯示預測UDCA治療1年后應答不良的生化指標包括TBil、AST、ALP、TBA、TC，免疫指標包括IgA、IgM、IgG，計算IgM最佳臨界值為1.5×ULN。

2.3.3 分析不同IgM水平PBC患者基線特征及治療應答差異 根據IgM預測UDCA應答不良的最佳臨界值將患者分為IgM≥1.5×ULN及IgM<1.5×ULN兩組，性別分布、年齡、肝硬化占比在兩組中比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)；IgM≥1.5×ULN組AST、ALP、TC顯著高于IgM<1.5×ULN組(P值均<0.05)；IgM≥1.5×ULN組IgG水平及抗Gp210陽性率顯著高于IgM<1.5×ULN組(P值均<0.001)。IgM≥1.5×ULN組

表1 PBC患者基線特征及UDCA治療1年后的應答情況

圖1 PBC患者基線指標預測UDCA治療1年后應答不良的ROC曲線

表2 UDCA治療完全應答與應答不良患者基線指標及風險評分差異 Table 2 Differences of baseline characteristics and risk scores between PBC with complete response and poor response toUDCA treatment

表3 IgM升高與IgM正常的PBC患者基線特征及治療應答差異Table 3 Differences of baseline characteristics and biochemical response to UDCA treatment between IgM-normal and IgM-elevated PBC

表4 PBC患者基線指標預測UDCA治療1年后應答不良的AUC

經過UDCA治療后發生應答不良患者顯著高于IgM<1.5×ULN組(38.3% vs 27.1%，P=0.003)(表5)。

2.4 不同IgM水平預測應答不良的風險分析森林圖 對IgM≥1.5×ULN組及IgM<1.5×ULN組兩組的各項指標進行預測應答不良的風險值分析，結果顯示IgM≥1.5×ULN組相對IgM<1.5×ULN組預測整體應答不良的風險值為1.416 (95%CI：1.129～1.776,P=0.003)。亞組分析中，無肝硬化患者，IgM≥1.5×ULN預測應答不良風險值為1.821(95%CI：1.224～2.711,P=0.003)。其他情況詳見圖2。

表5 不同IgM水平PBC患者基線臨床特征及UDCA療效比較

圖2 IgM≥1.5×ULN相對IgM<1.5×ULN預測治療應答情況亞組分析森林圖

3 討論

IgM具有強大的殺菌、激活補體、免疫調理和凝集作用，通常出現在初次體液免疫應答的最早階段，是連接固有免疫和獲得性免疫的紐帶，也參與某些自身免疫疾病和超敏反應的病理過程。PBC是一種器官特異性的自身免疫性疾病，IgM升高是PBC典型的血清學特征之一，但是其升高的機制至今尚未完全闡明，外源微生物的分子模擬、免疫耐受性的破壞、免疫功能紊亂可能是導致高IgM水平的重要原因[9-10]，IgM在PBC疾病進程中可能發揮免疫調節及免疫損傷的雙重作用[9]。不同于PBC，自身免疫性肝炎(AIH)患者以IgG升高為主，其水平隨著病情緩解而逐漸下降，IgG是AIH疾病轉歸的重要監測指標之一。作為PBC常規檢測項目，IgM并未被國內外指南納入診療和預后評估的指標。IgM在PBC發生、發展、療效及轉歸中是否具有預測價值，目前尚缺乏大量的臨床研究結果作為指導。

UDCA是PBC治療的一線藥物，可顯著改善部分PBC患者非肝移植存活率[11-12]，但仍有30%～40%的患者對UDCA治療無應答，本研究中顯示UDCA完全應答率為68.4%，對于這部分患者需要及時聯合一種或兩種二線藥物來改善膽汁淤積以預防疾病進展[13]。UDCA治療可能影響IgM水平，研究[14]發現UDCA能夠顯著降低細菌CpG誘導的總IgM和IgM-AMA的產生，但對IgG-AMA的水平卻無影響。IgM與肝硬化相關癥狀和肝臟相關事件的發生關系密切，在UDCA聯合苯扎貝特治療過程中，不論ALP及GGT下降與否，當IgM水平持續異常時，患者的預后均較差，其生存期顯著低于IgM水平正常化的患者，治療過程中IgM水平的逐步正常化可能提示預后較好[15]。對于UDCA不完全應答的PBC患者，在給予聯合利妥昔單抗治療后，IgM水平隨著肝功能指標的好轉而逐步下降[16]。IgM正常化可作為長期預后的預測指標，但初始IgM正常患者IgM水平的變化情況及預測因素尚缺乏研究。在本研究中，UDCA治療基線IgM平均水平為2.76 g/L，IgM升高的占比為56.0%，在UDCA完全應答組與應答不良組之間，基線IgM水平存在顯著性差異(P=0.034)，進一步分析IgM升高與IgM正常組患者的臨床特征及在UDCA治療1年后的療效差異，發現IgM正常組UDCA應答率高于IgM升高組(71.8% vs 65.8%)，但兩組差異無統計學意義(P=0.108)，通過ROC曲線分析獲得IgM預測UDCA治療1年后應答不良風險的最佳臨界值(1.5×ULN)，按最佳臨界值進行分組后，結果顯示IgM<1.5×ULN組的PBC患者發生UDCA應答率顯著高于IgM≥1.5×ULN組(72.9% vs 61.7%,P=0.003)，IgM≥1.5×ULN組發生UDCA應答不良風險是前者的1.416倍(95%CI: 1.129～1.776)，因此基線IgM水平可能有助于預測PBC治療應答。

IgM是進展期PBC的危險因素，與PBC膽管損傷及纖維化密切相關。進展期PBC的肝組織中IgM表達水平顯著升高[17]，在膽道閉鎖的患兒中，靶向膽管上皮細胞的IgM自身抗體能夠激活補體并參與肝纖維化的發生，從而使疾病不斷進展[18-19]。 在本研究中血清IgM升高組的PBC患者，其肝硬化占比也偏高，因是回顧性研究，患者缺乏UDCA治療基線及治療后的組織學證據，無法評估IgM與疾病進展、轉歸之間的相關性，今后尚需要進一步完善。

UDCA生化應答的PBC患者具有較好的預后，即使進展為肝硬化的患者，如仍處于代償期，也可達到延長生存期、降低肝病相關病死率及肝移植需求的目標[20]。MRS是一種常用的預測生存概率模型，最初用于篩選肝移植對象和確定肝移植手術時機[6]，MRS對于失代償期肝硬化的PBC患者也具有較強的預測性。UK-PBC評分[8]及GLOBE評分[7]是近年來被采用的PBC預后模型。在接受UDCA治療的PBC患者中，MRS、UK-PBC評分和GLOBE評分對患者肝移植或死亡的風險預測均具有較好的準確性[21]。本研究結果顯示MRS、Globe評分、UK-PBC評分在UDCA完全應答組及應答不良組之間均具有顯著性差異，提示UDCA完全應答組的非肝移植存活率均顯著高于應答不良組，但在IgM升高組和正常組之間以及IgM≥1.5×ULN組和IgM<1.5×ULN組之間，三種預測模型評分均無明顯差異，這說明基線IgM水平還不能作為獨立預測非肝移植存活率的指標。

總之，本研究結果提示基線IgM水平對于預測UDCA應答具有重要價值，基線IgM水平較高的PBC患者，治療中應密切監測IgM水平，如持續異常，應及時聯合二線藥物治療。

倫理學聲明：本研究方案于2020年5月9日經解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會批準，批號：R2015140DC020。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：韓琳、梁慶升負責課題設計，撰寫論文；謝歡、陳英、張明月負責收集數據及資料分析；李保森、趙軍負責修改論文；孫穎、董艷麗負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。