羥氯喹與糖皮質激素治療IgA腎病效果比較

王超超 林永強 蔡小巧 林勝芬 陳雷鳴

IgA腎病是全球范圍內最常見的原發性腎小球疾病，在中國原發性腎小球疾病患者中超過40%確診為IgA腎病，并且患病年齡趨于年輕化[1-3]。約20%～40%的IgA腎病患者在10～20年間進展至終末期腎臟病。蛋白尿是腎功能下降的危險因素之一。糖皮質激素是治療IgA腎病的常用藥物。近年來，羥氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）被發現可降低IgA腎病患者的蛋白尿水平[4]。基于此，本研究對比觀察HCQ與糖皮質激素治療IgA腎病的效果和安全性，旨在為IgA腎病的治療策略提供更多參考，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2020年12月溫州市中西醫結合醫院采用HCQ或糖皮質激素治療的IgA腎病患者各30例。納入標準：（1）年齡18～75歲；（2）腎臟活檢病理確診為IgA腎病的住院或門診患者；病理診斷參照IgA腎病牛津病理分型[5]：系膜細胞積分：M0≤0.5，M1＞0.5；毛細血管內細胞增多：E0無，E1有；腎小球節段硬化或粘連：S0無，S1有；腎小管萎縮或間質纖維化：T0（0～25%），T1（26%～50%），T2（＞50%）；細胞性或纖維細胞性新月體：C0無，C1≤25%，C2＞25%；（3）耐受最大劑量腎素血管緊張素阻滯劑（renin angiotensin inhibitors,RASI）治療時間3個月以上，血壓控制在 90/60～130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；24 h 尿蛋白仍持續＞1.0 g；（4）應用改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes,KDIGO）推薦的 EPI公式[6]評估估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＞30 ml/（min·1.73m2）。排除標準：（1）繼發性 IgA 腎病；（2）HCQ 或氯喹過敏；（3）妊娠及哺乳；（4）腎動脈狹窄；（5）急進型腎炎綜合征，腎病綜合征，合并其他腎炎；（6）近3個月曾使用糖皮質激素及免疫抑制劑；（7）視網膜疾病；（8）糖尿病、惡性高血壓，合并嚴重心、腦、肝等慢性疾病者；（9）紅斑狼瘡等結締組織疾病；（10）依從性差不能完成隨訪。所有患者均嚴格按照納入和排除標準篩選。兩組患者性別、年齡、血壓、IgA腎病牛津病理分型比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過（批件號：2017-04），患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 HCQ組患者口服HCQ片（上海中西制藥有限公司，規格 100 mg/片；批號：201159），據 eGFR調整治療劑量[eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2），HCQ 0.2 g 2次/d；eGFR 45～59 ml/（min·1.73 m2），HCQ 0.1 g 3次/d；eGFR 30～44 ml（/min·1.73 m2），HCQ 0.1 g 2次/d]，連續24周。激素組口服潑尼松片（上海信宜藥廠有限公司，規格5 mg/片；批號：018200402）0.5～1.0 mg（/kg·d）（最大劑量60 mg/d）2個月，每2周減少5 mg，并在6個月內停止，視病情聯合免疫抑制劑治療（1例聯用環磷酰胺針0.8 g，1次/月；3例聯用霉酚酸酯片0.5 g，2次/d；1例聯用來氟米特片起始劑量40 mg/d，3 d后減量至20 mg/d；1例聯用雷公藤片20 mg，3 次/d）。

表1 兩組患者性別、年齡、血壓、IgA腎病牛津病理分型比較

1.3 觀察指標 患者分別于治療前和治療4、12、24周檢測24 h尿蛋白水平、血肌酐、eGFR等臨床指標，并觀察患者不良反應發生情況。24 h尿蛋白水平檢測采用貝克曼5800全自動生化儀考馬斯亮藍法測定；血肌酐等生化指標使用貝克曼5800全自動生化儀配套試劑盒檢測，采用EPI公式評估eGFR。

1.4 療效評判標準[7]尿蛋白緩解包括完全緩解和部分緩解。尿蛋白完全緩解定義為24 h尿蛋白＜0.3 g，血清白蛋白水平恢復正常，腎功能正常；部分緩解定義為0.3 g≤ 24 h尿蛋白量＜3.5 g，較基線下降50%以上，血清白蛋白水平上升，血肌酐穩定。

1.5 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后尿蛋白緩解率、24 h尿蛋白水平比較 治療24周后，HCQ組患者尿蛋白緩解率低于激素組（P＜0.05），見表2。兩組患者治療前24 h尿蛋白水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。組內比較，與治療前相比，治療24周后兩組患者24 h尿蛋白水平均下降（均P＜0.05）；組間比較，治療24周后兩組間24 h尿蛋白水平比較差異無統計學意義（P ＞0.05），見表3。

表2 兩組患者治療前后尿蛋白緩解率比較[例（%）]

表3 兩組治療前后24 h尿蛋白水平比較（g）

2.2 兩組治療前后血肌酐、eGFR比較 兩組患者治療前及治療24周后血肌酐、eGFR比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血肌酐、eGFR比較

2.3 不良反應 24周治療期間，HCQ組患者發生不良反應1例，為肝功能異常；激素組患者發生不良反應6例，其中肺部感染1例需要住院治療，急性腎盂腎炎1例，新發糖尿病1例，睡眠障礙1例，肝功能異常1例，視物模糊1例。HCQ組不良反應發生率低于激素組（3.33%比 20.00%，P＜0.05）。

3 討論

目前IgA腎病的發病機制尚不十分清楚，大多數學者認為IgA異常糖基化導致半乳糖缺乏IgA1產生并沉積于腎小球系膜，從而啟動炎性因子及細胞因子分泌，是腎損傷過程中的關鍵[8]。KDIGO建議對于RASI充分治療后24 h蛋白尿水平仍持續＞1 g和eGFR＞50 ml/（min·1.73m2）的患者，給予6個月糖皮質激素治療，但糖皮質激素治療會增加不良反應發生風險，如糖尿病、高血壓、感染、骨折、胃腸道反應等[9]。因此，研究新的治療策略非常有必要。

HCQ是一種抗瘧藥，可抑制細胞因子的產生，阻斷T淋巴細胞的激活；降低淋巴細胞的增殖反應；抑制酶和改變溶酶體的功能、抗炎、抑制免疫反應等。Bai等[10]報道HCQ通過調節CD4+T細胞亞群的分化對IgA腎病大鼠起免疫抑制作用。李優等[11]發現HCQ能夠通過抑制 Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）的表達，減輕大鼠腎臟病理損傷，對IgA腎病大鼠腎臟有保護作用。國內多項臨床研究發現HCQ可降低IgA腎病患者24 h尿蛋白水平，提高尿蛋白緩解率[4-12]。

本研究結果顯示HCQ組治療24周時24 h尿蛋白水平較治療前有明顯下降，兩組治療后24 h尿蛋白水平比較無統計學差異，提示HCQ治療IgA腎病有效；但尿蛋白緩解率低于激素組，提示其療效可能差于糖皮質激素。本研究結果顯示兩組治療24周時血肌酐、eGFR比較無統計學差異，但不足為研究時間不長，無法證實這兩種治療策略對腎功能的長期影響。HCQ組不良反應發生率明顯低于激素組，HCQ治療IgA腎病更為安全。

綜上所述，HCQ在IgA腎病中的降尿蛋白作用是有效的，治療緩解率可能低于糖皮質激素，但安全性較高。