進展性纖維化性間質性肺疾病研究進展

李恩力 張春意 孫健 李經歷

間質性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一類以肺間質或肺泡異常（包括纖維化）為特征的異質性肺病，包括200多種具體病種，病因各異，但都有相似的生理、病理變化及影像學表現。臨床表現為日常活動困難、氣短、易疲勞等癥狀[1]。ILD最常見的形式是特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF），一種特發性慢性進展性纖維化疾病。除了患有IPF患者外，部分其他類型ILD患者在病程中也會出現類似于IPF的進展性肺纖維性表型，即盡管接受了最大限度的常規治療，肺纖維化進展仍然不可遏制，嚴重影響患者治療和預后[2]。這些ILD包括特發性非特異性間質性肺炎、結締組織病相關性間質性肺炎、不可分類的特發性間質性肺炎、過敏性肺炎和與自身免疫性疾病相關的間質性肺炎等[3]。據統計，多達三分之一的ILD患者會發展為重度肺纖維化，且通常在癥狀出現后2～9個月才被診斷[4]，易錯過最佳治療時機，導致患者預后不良，病死率較高。近年來臨床統一將這些ILD描述為“進展性纖維化性間質性肺疾病（progressive fibrosis,PF-ILD）”。本文就 PF-ILD的發病機制、診斷、治療和預后等方面作一綜述，以提高對PF-ILD的認識。

1 PF-ILD的發病機制

PF-ILD是學者提出的用于囊括可能呈現進展性表型的纖維化性ILD的新概念，被定義為一種新的臨床綜合征，其與IPF有相似的遺傳學、病理生理學和自然病程[5]。因此IPF通常被認為是典型的PFILD。進展性纖維化表型的特點是癥狀逐漸惡化、高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography,HRCT）顯示的纖維化程度增加、肺功能隨時間延長而下降以及對免疫調節療法的抵抗，最終導致過早死亡[6]。

部分ILD被認為是一類纖維增殖性疾病，因肺泡上皮損傷和成纖維細胞增殖而導致纖維化。其他ILD被認為是炎癥性疾病，對損傷作出反應的各種炎癥模式可發展為強烈的纖維化反應[7]。無論觸發因素如何，PF-ILD在臨床特征和驅動肺纖維化自我維持過程的潛在發病機制方面均顯示出共性：重復性慢性上皮或血管損傷會導致細胞破壞和不受調節的修復，而纖維化反應的開始很可能與持續損傷和異常修復有關[8]。纖維化ILD中主要的效應細胞——成纖維細胞大量增殖，從不同來源遷移到損傷部位，并被激活成為肌成纖維細胞，從而分泌過多的細胞外基質，這與基質降解的減少共同導致組織纖維化程度增加和肺泡組織功能喪失，同時巨噬細胞和淋巴細胞被募集到損傷部位并釋放促纖維化介質[包括TNF-α、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、轉化生長因子 β（transforming growth factor-β,TGF-β）和細胞外基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）等]，進一步促進成纖維細胞活化[9]。值得注意的是，這些促纖維化介質通常只在PF-ILD和IPF患者中升高，這可能是此類疾病均有相似臨床表現的原因。同時在正反饋循環中，肺組織纖維化程度的增加進一步激活和刺激成纖維細胞，以驅動纖維化的自我維持過程[10]。隨著纖維化程度的增加，患者肺容量減少，氣體交換功能受損，引起氣促和呼吸困難，最終導致呼吸衰竭。

2 PF-ILD的流行病學數據

目前對于PF-ILD的認識不充分，關于不同形式PF-ILD的發病率、病程和死亡率的數據有限，只能通過回顧性研究來估計[11]。基于對系統性文獻回顧和醫生調查的臨床數據，學者們認為診斷為非IPF的ILD的患者中約有13%～40%會發展為進展性纖維化，這一比例在IPF患者中為100%，具體取決于其潛在的疾病[4]。而基于4項可以確定個體ILD患病率的研究，計算出有進展性纖維化表型的個體ILD的患病率估計值高達6.7/10萬，并由此推算出PF-ILD的總體患病率為2.2～28.0/10萬[12]。在未接受抗纖維化治療的 IPF患者中，診斷后生存期中位數為 3～4年[13]。人群中發生PF-ILD的情況較為罕見，但病死率極高，所以對PF-ILD應給予高度關注。

3 PF-ILD的診斷

PF-ILD的臨床表現與IPF類似，包括肺功能隨時間呈進行性下降、對免疫調節療法缺乏治療反應，最終導致呼吸衰竭等，其診斷需要結合臨床表現、特定病史、吸煙史、肺功能演變、血清學檢測結果、影像學檢查以及組織病理學結果等[14]。臨床調查發現多達34%的ILD患者在2年內沒有得到最終診斷，多達25%的患者無法進行病因分類[15]。由于缺乏足夠的重識，臨床醫生對PF-ILD的發現和診斷嚴重滯后，易使患者錯過最佳的治療時機。早期、準確的識別進展性纖維化表型和病因是診斷、治療的基礎和前提。

2020年8 月，在Lancet Respiratory Medicine上發表的專家共識提出了PF-ILD的診斷標準，即在接受常規治療后的24個月內，滿足以下任意一條即說明存在 PF-ILD 表型[16]：（1）用力肺活量（forced vital capacity,FVC）占預計值的百分比較基線值相對下降≥10%；（2）FVC占預計值的百分比較基線值相對下降≥5%，且一氧化碳彌散量（diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide,DLCO）占預計值的百分比相對下降≥15%；（3）FVC占預計值的百分比較基線值相對下降≥5%，且HRCT顯示肺纖維化加重；（4）FVC占預計值的百分比較基線值相對下降≥5%，且呼吸癥狀惡化；（5）患者呼吸癥狀持續惡化，且HRCT示肺纖維化加重。

此外，加拿大肺纖維化注冊研究2015年至2020年納入的PF-ILD患者進行PF-ILD流行病學分析。進展被定義為24個月內的某一段時間發生如下任意一種情況：（1）FVC 下降≥10%；（2）FVC 下降≥5%且＜10%，伴HRCT發現纖維化進展或癥狀惡化；（3）FVC下降＜5%，伴HRCT發現纖維化進展和癥狀惡化。

影像學在PF-ILD的診斷中起到重要作用,X線胸片和HRCT等成像技術是PF-ILD診斷過程的重要組成部分，X線胸片通常是初始診斷手段，可通過比較在不同時間點拍攝的X線胸片來判斷疾病進展的速度。HRCT是一種更敏感的方法，被認為是PF-ILD診斷的核心工具，在HRCT上觀察到的異常可幫助臨床醫生識別特定的PF-ILD，HRCT連續成像可揭示蜂窩狀和網狀結構的變化從而評估疾病的進展。目前對于PF-ILD的評估大多依賴基于視覺分析。視覺分析的半定量成像技術由于主觀因素的干擾，其準確度和靈敏度均較低，而定量成像被認為是一種新興的、極具潛力的用于診斷PF-ILD并預測其預后的方法。未來，特定肺部特征的視覺分析聯合纖維化程度的定量分析可能成為對PF-ILD進行疾病診斷、分期評估和預測進展的最佳方法[17]。

通常情況下，在臨床實踐中PF-ILD的確診依據為病理活檢提示纖維化以及支氣管肺泡灌洗中未出現淋巴細胞增多。評估疾病嚴重程度的方法包括肺功能測試、實驗室數據、癥狀評估、6 min步行試驗、胸部CT、基因突變和端粒長度的研究等[6]。有研究顯示，FVC下降＞10%預測值、DLCO下降、HRCT顯示纖維化程度增加、血清生物標志物水平較高如涎液化糖鏈抗原（krebs von den lungen-6,KL-6）＞1 000 U/mL等均提示疾病的嚴重程度增加[18]。

以上診斷依據對于確保在臨床試驗中選擇合適患者至關重要，但在臨床實踐中這類患者的臨床表現差異性很大，很難在早期進行診斷。醫生需結合其他指標變化診斷PF-ILD，尤其需明確病因；此外還需要清楚地了解影響 PF-ILD疾病進展的因素并根據疾病嚴重程度更好地對患者進行風險分層。

4 PF-ILD的治療

PF-ILD的共同特征是慢性進展性纖維化以及伴隨的肺結構重塑、肺功能降低，其對傳統免疫調節療法的治療反應并不理想，而限制纖維化的進展被認為是除肺移植外另一種極具潛力的治療方法[19]。在IPF的研究背景下，抗纖維化藥物尼達尼布和吡非尼酮在IPF治療中的臨床數據已經證明了這兩種藥物在延緩疾病進展速度方面有一定功效，其可將 IPF患者的FVC的年下降率降低約50%，由此說明這些藥物可限制纖維化的進展[16]。PF-ILD可借鑒IPF治療的經驗，當PF-ILD患者存在肺部纖維化程度＞20%或蜂窩狀結構等危險因素時，應立即使用尼達尼布或吡非尼酮這兩類藥物進行抗纖維化治療。近年來有越來越多的臨床試驗對這兩種藥物在PF-ILD患者中的有效性和安全性進行了研究，并得到了肯定的結論[20-23]。

PF-ILD與IPF纖維化的病理生物學機制類似，纖維化過程涉及共同的分子途徑和細胞機制，這為尼達尼布的靶向療法提供可能。尼達尼布是一種靶向PDGF、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可造成成纖維細胞增殖和激活的信號通路中斷。在IPF和系統性硬化癥相關間質性肺病（systemic sclerosis-associated interstitial lung disease，SSc-ILD）的治療中顯示出良好的療效[8]。在前瞻性的INBUILD試驗中，研究者將663例患者分成兩組，分別接受尼達尼布和安慰劑的治療共52周，結果顯示，與安慰劑組比較，尼達尼布組的FVC降低了107 ml/年；在普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）亞型患者中，這種差異為128 ml/年[20]。腹瀉是最常報道的胃腸道不良反應，有研究結果顯示，IPF患者的尼達尼布推薦劑量為150 mg/次，2次/d。若將劑量降低至100 mg，2次/d，則可控制腹瀉等不良反應[20]。SENSCISⅢ期試驗報告了尼達尼布SSc-ILD患者的療效和安全性。部分患者同時接受霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）進行免疫抑制，在輕度至中度損傷的SSc-ILD患者中，FVC的年下降率降低了44%，而服用MMF的患者和未服用的患者之間并無治療異質性[21]。基于以上結果，2019年，尼達尼布被美國食品藥物監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準為首個用于治療SSc-ILD患者的藥物，不久也被批準用于PF-ILD患者。此外，有多項涉及尼達尼布的臨床試驗目前正處于研究階段[22]。

吡非尼酮是一種有廣泛抗炎、抗氧化和抗纖維化特性的口服藥，主要影響成纖維細胞增殖和纖維化相關的蛋白和細胞因子，包括TGF-β和TNF-α等的生成。在ASCEND試驗中，研究者將患者隨機分成實驗組和安慰劑組兩組，分別接受吡非尼酮和安慰劑的治療，結果顯示，與安慰劑組比較，實驗組FVC年下降率降低了10%，死亡的患者數量減少了47.9%[22]。在前瞻性的RELIEF試驗中，試驗的終點是48周內FVC占預計值的百分比與基線比較的絕對值變化，由于招募患者數偏少，該項研究因安慰劑組的急性加重率明顯高于治療組而提前結束，因此無陽性結果[23]。在LOTUSS試驗（一項Ⅱ期研究）中，63例SSc-ILD患者分別接受吡非尼酮治療2周和4周，結果顯示吡非尼酮有良好的耐受性，FVC占預測值的百分比和DLCO值的百分比在研究期間保持不變[23]。以上臨床試驗結果表明吡非尼酮治療可一定程度延緩纖維化進展，但其有效性和安全性還有待研究。

目前的抗纖維化治療適用于一系列PF-ILD，可明顯延緩病程，但多項試驗顯示其藥物不良反應嚴重，不適于長期使用。在確定疾病是否存在處于穩定狀態或進展性纖維化的證據以及是否已達到最大或適當的免疫抑制水平之前，需要對治療反應進行評估。在這種情況下，免疫抑制和抗纖維化治療的組合可能是成功治療PF-ILD的關鍵，可帶來雙重收益。未來，臨床工作者應采集來自多個領域的數據，基于臨床試驗和生物學合理性對各個療法的優缺點進行綜合考量，從而提供及時、準確的診斷和治療，必要時采取多種治療聯合的方案。

5 PF-ILD的預后

針對非IPF的PF-ILD患者收集的數據表明，PF-ILD患者尤其是那些有UIP表現的ILD患者臨床表現與IPF相似[24]，且預后都較差，ILD的損傷類型和肺結構破壞的嚴重程度對患者預后的影響最大。然而，這些疾病的病程和預后具有異質性，因此很難準確預測個體患者疾病的進展和預后情況[25]，需要生物標志物作為識別HRCT高風險模式和基線掃描細微變化的工具[16]。因此臨床實踐開始研究并使用生物標志物作為PF-ILD患者疾病進展和預后的預測指標。Hofman-Vold等[8]發現130例PF-ILD患者移植的肺中PDGF、FGF和VEGF水平較健康肺供體更高。也有研究發現與非IPF的UIP患者比較，IPF患者血清中MMP-1、MMP-7和 MMP-28的水平更高[26]，這一發現可能有助于區分PF-ILD和IPF。一項評估人類附睪蛋白4（human epididymis protein,HE4）作為生物標志物潛力的試驗中，研究者發現PF-ILD患者組血清HE4水平高于健康對照組，HE4水平越高患者預后越差，且血清HE4水平與胸部HRCT顯示的蜂窩狀程度相關[20]。以上相關研究表明MMP、PDGF、VEGF、HE4等因子可能可作為預測PF-ILD疾病進展和預后的生物標志物。類似的生物標志物還包括KL-6、表面活性蛋白-D、MUC5B啟動子、TOLLIP變體、縮短的端粒等[27-29]，有相關研究顯示這些標志物與患者生存率降低有關，但目前尚無足夠有效的預后預測標志物。

據報道，影像學技術例如HRCT（特別是纖維化評分）也可以幫助臨床醫生評估ILD患者的預后[30]，HRCT顯示的UIP表現是一個不良預后因素，其特征為存在網狀結構，常伴有特定的影像學特征如牽引性支氣管擴張和蜂窩狀改變[31]，出現UIP表現的患者預后較沒有出現的患者更差。蜂窩狀改變被認為是診斷UIP和IPF的重要標準，其定義為一組直徑類似的（約 3～10 mm）的簇狀囊性空腔，可以由幾層堆疊的囊腫或兩三層相鄰的胸膜下囊腫組成[32]。研究顯示，蜂窩狀程度也與患者預后狀況呈反比。在臨床實踐中，病理性蜂窩狀改變反映了疾病處于纖維化改變的終末階段。但也有部分研究質疑HRCT結果的預后價值，有臨床數據顯示蜂窩狀改變和患者生存率之間不相關[33]。另一項研究顯示在SSc-ILD患者中，ILD和網狀結構的進展與隨時間變化的DLCO也缺乏關聯性[34]。出現如上分歧的原因可能是研究者沒有聯合使用定量成像來降低結果的可變性[17]。

6 小結與展望

PF-ILD被定義為一組病因各異的慢性肺纖維化疾病，在臨床表現、自然病程、肺纖維化發生發展的機制和預后方面存在許多共性。在臨床實踐中，ILD的所有進展性纖維化亞型都被囊括在PF-ILD里，導致醫生可能不太關注個體肺纖維化變化的特定觸發因素，忽略了不同患者疾病的進展和預后的異質性。因此，未來PF-ILD診治的臨床側重點在于密切監測相關生物標志物和利用影像學技術來早期、準確識別高危患者的進展性纖維化表型并進行病因分析，制定相應個性化的管理方案。常規治療無效時應立即使用吡非尼酮或尼達尼布等抗纖維化藥物限制纖維化進展，并注意調整劑量以控制藥物不良反應，必要時采用免疫抑制和抗纖維化的聯合治療。在疾病過程的任何時間點都應警惕可能引起急性加重的危險因素。

綜上所述，目前對PF-ILD的認識還處于起步階段，基于目前對IPF的了解，PF-ILD的疾病管理方面可以借鑒IPF的經驗。未來還需要開展更多的臨床試驗和流行病學調查，探討PF-ILD的早期臨床表現、更優的診斷及評估疾病進展的方法，探索免疫抑制和抗纖維化治療的有效性和安全性、有效的生物標志物等。