肥胖兒童骨齡提前的相關因素分析

陳永花，王春林

（浙江大學醫學院附屬第一醫院兒科，浙江 杭州 310003）

世界衛生組織（WHO）報告顯示[1]，WHO 歐洲區域約有80 萬名兒童患有嚴重肥胖癥（obesity），且由于肥胖導致的內分泌代謝、心血管等疾病發病率逐漸增加[2，3]。此外，肥胖兒童的性成熟和線性生長加快，通常伴有骨齡（bone age，BA）提前和青春期生長突增減少，影響終身高[4，5]。然而引起這一表現的原因及其機制尚未明確。研究發現[6，7]，類胰島素樣生長因子（IGF-1）、甲狀腺激素、雌激素、雄激素、維生素D、瘦素在骨骼縱向生長和生長板生理學中起重要作用。骨齡是衡量兒童少年生長發育成熟度較準確的指標之一，骨齡不僅受遺傳因素的影響，還受許多環境因素影響。骨骼的發育、成熟度受多方面的影響，包括基因、營養狀況、運動、疾病和藥物攝入等[8]。研究表明[9，10]，營養對骨骼的生長發育至關重要，長期的營養不良狀態或肥胖可能影響兒童的骨骼發育成熟。近年來研究發現[11]，硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）與骨成熟有關。此外，國外研究在胰島素分泌的增加與肥胖兒童BA 的關系方面存在爭議[12，13]。因此，本研究選取肥胖兒童隊列研究骨齡-年齡（BA-CA）與經過年齡和性別調整的DHEAS 標準差積分（standard deviation score，SDS）及相關性激素和胰島素分泌之間的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013 年8 月-2020 年8 月就診于浙江大學醫學院附屬第一醫院兒科的142 例單純性肥胖兒童作為研究對象，其中男89 例，平均年齡（10.97±1.85）歲；女53 例，平均年齡（9.57±2.51)歲。納入標準：①其體質指數（BMI）≥同種族、同性別、同年齡兒童的第95 百分位（P95）；②年齡7～13 歲。排除標準：①有慢性疾病、先天性畸形、內分泌代謝性疾病（如肝病、腎病、糖尿病和甲狀腺功能亢進/減退等）、遺傳綜合征等疾病史；②長期使用藥物（如皮質醇類激素、抗高血壓和降脂藥等）或正在接受生長激素、促性腺激素釋放激素類似物治療；③骨骼發育畸形或嚴重脊柱側彎；④資料不全者。

1.2 方法 體格指標：采用標準化測量工具及測量方法測量身高和體重，體格指標值參照中國0～18 歲兒童身高、體重及BMI 標準為參照值計算得到。BMI=體重（kg）/身高（m）2。實驗室指標：測量空腹血糖及胰島素水平，同時抽血測雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、DHEAS。骨齡評價方法：運用G-P 圖譜法進行標準左手正位片骨齡評定，骨齡評估由2 名研究人員進行等級評價，同一兒童2 次測評意見不統一時參照G-P 法各骨成熟分期詳解進行討論至達成一致的結果為準。骨齡年齡差=骨齡（BA）-年齡（CA）。

1.3 觀察指標及評價標準 為了評估血清DHEAS、LH、FSH、PRL 對骨齡提前的可能影響，根據已發表的參考值[14]，使用相同的測定方法，將患者血清水平轉換為SDS。由于年齡分布是傾斜的，對于每個年齡間隔單獨的SD 值都計算在平均值之上和之下。用P97.5 與P50 之差和P50 與P2.5 之差分別除以1.96來估計+1SD 和-1SD 的值[15]。其中T、E2這兩項參數，由于檢測的靈敏性較低且沒有合適的標準參數，無法計算SDS。

1.4 統計學方法 數據分析軟件選用R 3.50，采用Spearman 相關性分析比較BMI SDS、DHEAS SDS、FSH SDS、LH SDS、PRL SDS、E2、T、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）與BA-CA 之間的相關性；采用多元性回歸分析BA-CA 的影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本特征 142 例肥胖兒童的基本特征見表1，研究對象的平均年齡為10.45 歲，BA 的平均年齡為11.85 歲。

表1 研究對象基本特征

2.2 各指標與骨齡間的關系 在整個隊列以及男性患兒中，BMI SDS 與BA-CA 呈正相關性（整個隊列：R2=0.41，P＜0.05；男性：R2=0.48，P＜0.05），在女性患兒中無相關性（R2=0.13，P=0.36），見圖1；HOMAIR 與BA-CA 在整個隊列（R2=-0.09，P=0.51）、女性患兒（R2=0.18，P=0.21）及男性患兒中（R2=0.09，P=0.43）均無相關性，空腹胰島素與BA-CA 在整個隊列（R2=-0.13，P=0.17）、男性患兒（R2=0.19，P=0.09）及女性患兒中（R2=0.004，P=0.98）均無相關性，見圖2；DHEAS SDS 與BA-CA 在總隊列（R2=0.39，P＜0.05）、男性患兒（R2=0.47，P＜0.05）及女性患兒中（R2=0.32，P＜0.05）均呈正相關，見圖3；E2與BA-CA在總隊列及男、女亞組中均無相關性，但在女性＞9歲和男性＞11 歲亞組與BA-CA 呈正相關（R2=0.43，P=0.001）。T 在男性亞組中與BA-CA 呈正相關，見圖4；LH SDS、FSH SDS 與BA-CA 在總隊列以及男女兩個亞組均無相關性。PRL SDS 與BA-CA 在男性亞組呈正相關（R2=0.25，P=0.017），見圖5。

圖1 BMI SDS 與BA-CA 的相關性

圖2 HOMA-IR、空腹胰島素與BA-CA 的相關性

圖3 DHEAS SDS 與BA-CA 的相關性

圖4 E2、T 與BA-CA 的相關性

圖5 FSH SDS、LH SDS、PRL SDS 與BA-CA 的相關性（續）

2.3 多因素線性回歸分析各因素對BA-CA 的影響多因素線性回歸分析顯示，DHEAS-SDS、BMI-SDS為BA-CA 的獨立預測因素，見表2、圖6。

圖6 多因素線性回歸分析各因素對BA-CA 的影響

表2 多因素線性回歸分析各因素對BA-CA 的影響

3 討論

本研究結果表明，肥胖兒童骨齡提前的相關因素比較復雜。相關性分析中，DHEAS SDS 水平與骨齡成熟呈正相關。BMI SDS 在總隊列及男性中均與BA-CA 呈正相關。在女性中，BMI SDS 與骨齡成正相關，但是沒有顯著性，可能與女性患兒病例數較少有關。多元線性回歸分析表明，BMI SDS、DHEAS SDS 水平與骨齡成熟呈正相關。然而，根據性別的不同，研究結果在不同的亞組之間是可變的[16]。脂肪組織過量會產生更多的芳香化酶，芳香化酶可誘導雄激素轉化為雌激素，高濃度雌激素水平可促進生長板軟骨細胞的成熟和凋亡，耗竭增生層的軟骨細胞誘導生長板融合[17]。2018 年我國Turner 綜合征診治專家共識指出，該類患者雌激素分泌不足，使得骨齡落后于正常兒童，對其使用雌激素治療，誘導維持第二性征發育的同時，也會促進骨骺融合[18]。研究表明[19]，肥胖兒童的DHEAS 水平往往會增加，高DHEAS 水平提示高水平的雄激素，雄激素可以通過芳香化酶的作用導致雌二醇水平的增加，進而導致骨成熟。本研究結果顯示，DHEAS SDS 和BA-CA在男性、女性中均存在獨立相關性，表明DHEAS 在肥胖兒童BA 進展中發揮核心作用。本研究還顯示，E2與BA-CA 之間沒有相關性，但是選擇女性>9 歲，男性＞12 歲時，E2與BA-CA 呈正相關性，說明可能是由于本次E2測定在較低的范圍，缺乏敏感性，而青春期后外周血中E2水平升高。有研究顯示[12]，使用一種更敏感的檢測方法可發現肥胖兒童的E2水平與BA 相關。另外，也有研究認為[19]，E2主要產生在組織細胞中，因此無法檢測到循環中E2水平的升高，從而解釋了本研究中E2與BA-CA 之間缺乏相關性。因此，可用更靈敏的方法測定血清E2來分析骨齡提前的因素。

本研究結果發現，胰島素相關參數與BA 進展之間沒有相關性。既往研究中對高胰島素血癥和骨齡提前的關系存在爭議。Sopher AB 等[20]的研究發現，在青春期前的兒童中，胰島素抵抗和BA 和CA的比率沒有相關性；而Klein KO 等[11]在一個3～18歲的隊列中發現胰島素水平和BA 與CA 的比率存在相關性；Lee HS 等[12]研究了青春期前肥胖兒童胰島素抵抗與骨齡的關系，通過多元回歸分析發現HOMA-IR 與BA-CA 呈獨立的正相關關系。然而，這幾項研究都沒有校正雄激素和雌激素可能的混雜作用，骨齡進展的結果參數也沒有根據年齡和性別進行調整。此外，不同研究的種族差異較大，因此有關胰島素抵抗和BA-CA 的關系仍不明確。本研究中BA-CA 和胰島素參數之間無相關性的另一種可能原因是該隊列中大量受試者已經具有胰島素抵抗（HOMA-IR＞2.69 考慮有胰島素抵抗，約占79%），而胰島素對BA 的影響可能在早期胰島素抵抗的兒童中更為明顯[16]。

綜上所述，DHEAS、BMI 的增加是肥胖兒童骨齡進展的獨立預測因素，臨床工作中骨齡提前的肥胖兒童更需要加強飲食控制，控制體重，從而達到延緩骨齡進展的目的。