化痰祛瘀法聯合西藥治療胃癌前病變的Meta 分析

石以石則，李婷婷，陳 威，肖政華

（1.貴州中醫(yī)藥大學研究生院，貴州 貴陽 550000；2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院消化內科，貴州 貴陽 550000）

胃癌（gastric carcinoma）在全球常見癌癥中排名第5 位，致死率居第3 位，而亞洲地區(qū)為胃癌高發(fā)區(qū)[1]。胃癌前病變（precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）是胃癌發(fā)生的獨立危險因素，廣義上包含了慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）、腸上皮化生（intestinal metapalsia，IM）、異型增生（gastric epithelial dysplasia，GED）[2]。研究表明[3，4]，胃癌年發(fā)病率從CAG、IM 到GED 依次遞增，GED 患者的胃癌年發(fā)病率可高達1.36%。因此，PLGC 的治療成為當前的研究熱點。目前西醫(yī)對PLGC 尚無特效干預措施。中醫(yī)藥治療脾胃病歷史悠久，療效顯著、不良反應少，在PLGC 治療中受到越來越多的關注[5]。中醫(yī)認為PLGC 屬本虛標實、虛實夾雜之證[6]，從臟腑陰陽虛實角度辨析，提出其病機演變過程為：脾胃病久傷及氣陰，運化失常，則見氣滯、濕阻、痰結、毒聚，終為痰瘀錯雜[7]。研究認為[8]，脾胃虛弱、痰凝血瘀為其病機關鍵，以理氣健脾、化痰消瘀為治則，相關臨床試驗均獲得良好療效。本研究擬系統(tǒng)評價化痰祛瘀法聯合西藥治療PLGC 的療效，以期為臨床治療中使用該法提供循證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索CNKI、VIP、萬方、PubMed 數據庫，收集化痰祛瘀法聯合西藥治療PLGC 的隨機對照臨床試驗，檢索時限為建庫至2021 年11 月。中文檢索詞為“胃癌前病變OR 慢性萎縮性胃炎OR 腸上皮化生OR 異型增生AND 化痰祛瘀OR 化痰消瘀OR 中醫(yī)藥OR 中西醫(yī)結合AND 隨機對照試驗OR臨床評價OR 療效觀察”，英文檢索詞為“precancerous lesions of gastric cancer OR chronic atrophic gastritis OR intestinal metapalsia OR gastric epithelial dysplasia AND Eliminating phlegm and removing blood stasis OR Traditional Chinese medicine (TCM)AND Randomized controlled trial ORRandomized”。

1.2 文獻納入標準 ①研究對象：符合PLGC 診斷標準的患者；②研究類型：隨機對照試驗（RCT）；③干預措施：治療組以化痰祛瘀法聯合西藥，對照組單用西藥；④結局指標：臨床總有效率、胃脘痛癥狀改善情況、胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）、胃黏膜病理變化（萎縮、腸化、異型增生）、不良反應發(fā)生率。

1.3 文獻排除標準 ①非中文及英文文獻；②重復發(fā)表文獻；③診斷標準不明確；④干預措施不相符；⑤無可選用的結局指標；⑥信息不全。

1.4 文獻篩選及數據提取 由石以石則、李婷婷進行篩選文獻、提取數據，并交叉檢查，如有分歧，咨詢肖政華協助判斷，若缺乏資料盡量與作者聯系補充。文獻篩選：①通過閱讀文題和摘要，排除不相關文獻；②剔除重復文獻；③閱讀全文，確定是否納入。資料數據提取：①納入文獻信息：第一作者、出版日期等；②研究對象基本特征：年齡、病程、療程；③干預措施、結局指標；④化痰祛瘀法方藥組成；⑤文獻質量評價要素。

1.5 偏倚風險評價 按照Cochrane 手冊，針對RCT的偏倚風險評價工具進行偏倚風險評估。

1.6 統(tǒng)計學分析 使用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析，連續(xù)型變量采用均數差（MD）作為效應指標，二分類變量則以相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果以字2檢驗（α=0.05）結合I2定量行異質性檢驗，若I2＜50%且P＞0.1，表明無明顯異質性，選擇固定效應模型進行分析；若I2＞50%且P＜0.1，則異質性較大，采用隨機效應模型分析。采用漏斗圖評估納入文獻的發(fā)表偏倚風險。

2 結果

2.1 文獻篩選 共檢出文獻1968 篇，其中CNKI 1760 篇、萬方180 篇、VIP 28 篇，最終納入研究文獻8 篇[9-16]，共745 例患者，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征及質量評價 納入研究的基本特征見表1，化痰祛瘀類中藥見表2，質量評價結果見圖2。

圖2 納入文獻質量評價

表1 納入文獻基本特征（）

表1 納入文獻基本特征（）

注：①療效評價；②胃脘痛癥狀積分；③PG（PGⅠ、PGⅡ）；④胃黏膜病理組織評分；⑤不良反應

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床總有效率 納入研究的有6 篇文獻[9-11，13，14,16]以臨床總有效率為結局指標，患者共557 例。異質性檢驗顯示納入研究無明顯異質性（I2=0，P=0.81），固定效應模型分析，結果顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對照組（RR=1.25，95%CI：1.15～1.35），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖3。

圖3 臨床總有效率的Meta 分析

2.3.2 胃脘痛癥狀改善情況 納入研究的有4 篇文獻[9-11，16]以中醫(yī)癥狀積分為結局指標，選取胃脘痛癥狀改善情況進行分析，共402 例患者。異質性檢驗顯示存在異質性（I2＞50%，P＜0.1），采用隨機效應模型分析，結果顯示，治療組較對照組更能有效改善胃脘痛癥狀（MD=-0.78，95%CI：-1.28～-0.28），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 胃脘痛癥狀改善情況的Meta 分析

2.3.3 PG 變化 納入研究的有3 篇文獻[12，14，16]以PGⅠ、PGⅡ為結局指標，異質性檢驗顯示存在異質性（I2＞50%，P＜0.1），采用隨機效應模型分析，結果顯示，兩組改善血清PGⅠ（MD=18.08，95%CI：0.08～36.08，P=0.05）、PGⅡ（MD=1.21，95%CI：-5.44～7.85，P=0.72）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖5、圖6。

圖5 血清PGⅠ改善情況的Meta 分析

圖6 血清PGⅡ改善情況的Meta 分析

2.3.4 胃黏膜病理變化 納入研究的有6 篇[9，11-15]以胃黏膜病理變化為結局指標，其中黏膜萎縮、腸上皮化生5 篇[9，11，12，14，15]、異型增生4 篇[9，11，12，15]，異質性檢驗顯示均存在異質性（I2＞50%，P＜0.1），采用隨機效應模型分析，結果顯示，治療組在改善胃黏膜萎縮（MD=-0.76，95%CI：-1.40～-0.13）、腸上皮化生（MD=-0.51，95%CI：-0.74～-0.28）、異型增生（MD=-0.53，95%CI：-0.76～-0.30）方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖7～圖9。

圖7 胃黏膜萎縮改善情況的Meta 分析

圖8 腸上皮化生改善情況的Meta 分析

圖9 異型增生改善情況的Meta 分析

2.3.5 不良反應 納入研究的文獻有4 篇[10-12，14]描述了不良反應，其中3 篇研究未發(fā)現明顯不良反應[11，12，14]。1 篇[10]詳細描述了不良反應癥狀，對照組出現1 例惡心、2 例頭暈，觀察組出現2 例惡心、1 例頭暈、2例腹脹。異質性檢驗提示不適宜，采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較（RR=1.67，95%CI：0.42～6.66），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖10。

圖10 不良反應發(fā)生率的Meta 分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 以臨床總有效率漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，左右兩側不對稱，提示存在發(fā)表偏移風險，見圖11。

圖11 臨床有效率的Meta 分析漏斗圖

3 討論

PLGC 是腸型胃癌前關鍵一步，早診斷、早治療對逆轉CAG、IM 及GED 意義重大。現代醫(yī)學對PLGC 的研究具有多元化趨勢，但目前仍未發(fā)現療效確切的逆轉手段。中醫(yī)認為PLGC 的病機具有多樣性，但無外乎本虛標實、脾胃虛弱、運化失司為病變之本，氣滯、痰濁、瘀血蘊積釀毒為病變之標[17]。沈舒文教授認為，PLGC 呈虛實夾雜之態(tài)，核心為毒瘀交阻[18]。PLGC 發(fā)生發(fā)展基礎為久病、邪氣、飲食、過勞等損及脾胃，一則脾胃運化失常，水谷精微失布，聚濕釀痰；二則脾胃氣虛，推動無力，加之痰濕阻滯，久則瘀血成形。痰瘀膠結，聚久成毒，胃絡失養(yǎng)，遂見胃黏膜萎縮、腸化、異型增生。本研究納入文獻中，化痰祛瘀法治療PLGC 藥物以黨參、黃芪、白術等補益脾胃之氣，合用茯苓、半夏、陳皮、薏苡仁等祛濕化痰，加以桃仁、三七、丹參、莪術等活血化瘀，輔以木香、郁金、元胡等類行氣血止痛，更以半枝蓮、蒲公英、白花蛇舌草、貓爪草等解毒，兼以石斛、沙參等滋榮胃絡，總以健脾益氣、化痰消瘀為主，輔以滋陰解毒之法。現代藥理研究已驗證了化痰祛瘀藥物對PLGC 的治療作用，丹參可調節(jié)免疫、抗炎、抑制胃癌細胞生長[19]。三七治療大鼠胃粘膜的萎縮性病效果明顯，并能逆轉腺上皮的不典型增生和腸上皮化生[20]。生半夏可促進胃腸運動，且能減少胃液中PGⅡ的含量，抑制胃癌細胞的增殖以及侵襲，姜半夏可消除胃腸刺激性，保護胃黏膜功能、促進胃黏膜修復[21，22]。薏苡仁脂肪油及多糖可改善胃腸功能，并具有抗腫瘤作用[23，24]。白花蛇舌草、半枝蓮有抗癌、抗炎、抗氧化等作用[25]。因此，化痰祛瘀法治療PLGC 具有堅實的理論依據。

PG 主要在胃體、胃底黏液細胞中分泌，PGⅠ、PGⅡ以及PGⅠ/PGⅡ可反映胃黏膜病變情況，對患者早期診斷、治療及療效評估具有重要意義[26]。研究表明，PLGC 患者血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值降低，而PGⅡ升高[26，27]。化痰祛瘀法聯合西藥治療PLGC，可提高血清PGⅠ水平、降低PGⅡ水平，改善PG 分泌，療效與單用西藥治療相當。目前，病理活檢仍為診斷PLGC 的“金標準”[2]，萎縮、腸化、異型增生均為病理學診斷，將病檢變化作為PLGC 的療效評價標準，更能直觀準確評估療效。而本研究顯示，化痰祛瘀法聯合西藥治療PLGC 在改善胃黏膜萎縮、腸化、異型增生病理變化上，其療效優(yōu)于單用西藥治療。

本研究不足：納入文獻較少，缺乏高質量RCT，存在局限性。建議臨床RCT 研究今后應詳細報告隨機方案、盲法、不良反應，對照組盡量選取統(tǒng)一干預措施，采用公認的療效判定標準，盡可能滿足客觀臨床研究要求，以更好地為化痰祛瘀法治療PLGC 提供科學用藥依據。

綜上所述，化痰祛瘀法聯合西藥治療PLGC 能提高臨床療效，改善胃黏膜萎縮、腸化、異型增生，改善胃脘痛癥狀，用藥安全性良好，在臨床治療PLGC過程中應重視使用化痰祛瘀法。