非侵入性血清檢測在上消化道疾病篩查中的應用現狀

向楨 安運鋒

【關鍵詞】 上消化道疾病;消化道內鏡;非侵入性血清檢測

中圖分類號：R573?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.013

隨著當前生活水平不斷提高，上消化道疾病已成為全球性多發病、常見病，也是年度醫療保健支出最昂貴的嚴重疾病之一[1]。最常見的上消化道疾病包括胃食管反流?。℅ERD）、消化性潰瘍和胃炎等，可引起胃灼熱/反流、腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀，嚴重影響人們的生活質量、工作效率，有些疾病還可導致一系列嚴重后果[2]。通過有效的篩查診斷手段對消化系統疾病開展早期初級保健，了解各類上消化道疾病的患病率、流行病學特征，尤其是早期發現惡性腫瘤和癌前病變的研究具有十分重要的意義。目前臨床常用的檢測手段主要為侵入性的內鏡檢查，但由于成本高，疾病監測效果及受檢者耐受性等問題制約其作為常規普查手段開展。隨著近年來非侵入性檢查手段逐步發展成熟，其在臨床上開展消化系統疾病的診斷價值越來越受到關注?，F圍繞近年來非侵入性血清檢測相關研究，對其在上消化道疾病篩查的應用現狀進行綜述。

1 上消化道疾病診斷檢測方式

1.1 上消化道內鏡

當前臨床醫師對內窺鏡檢查的依賴性日益增強。開放式內窺鏡檢查的不斷更新發展以及在臨床上的應用，公眾也逐漸意識到內鏡檢查（EGD）可用于診斷、監測、治療或排除重要的胃十二指腸疾病，這直接導致患者對內鏡檢查的需求大幅增多。在美國平均每年1780萬例內窺鏡檢查人群中將近有600萬例開展上消化道內鏡檢查[3]。內鏡檢查目前已成為體檢部門常規檢測項目之一，患者可根據自身需求進行預約而無須到門診預約咨詢。但由于內鏡檢查普遍應用，患者總體醫療開支費用也逐年增多。近年來有關研究報道指出內鏡檢查并非所有相關消化道疾病診治都適用[4]。一項意大利前瞻性多中心研究評估了6270例上消化道內鏡檢查的適用率，根據ASGE標準，有77.1%的病例EGD適應證被認為是適當的，而其余22.9%的檢查被認為是不合適的。在不同中心之間，EGD不適當率的范圍從2.8%到59.1%不等[5]。通常在無適當的檢查方法進行疾病診治情況下，通過內窺鏡檢查具有臨床意義發現的可能性更高。而在臨床實踐過程中內鏡檢查上消化道疾病診治的適用性需考慮成本和疾病監測效果。

1.2 非侵入性上消化道疾病檢測技術

從20世紀80年代開始，科學家已有使用血清胃蛋白酶原作為“非侵入性胃活檢”的想法，特別是在過去的20年中，人們對無創治療胃病有了新的研究和發展[6]。事實上，內鏡檢查既麻煩又昂貴，并且采樣錯誤和病理學觀察差異會限制胃活檢的發現。此外，EGD篩查僅排除了器質性病變，惡變前病狀沒有相關組織學改變，不能有效對功能性疾病的管理或診斷，如消化不良或非侵蝕反流性疾?。∟ERD）。GastroPanel？倕

-胃血清標志物試劑盒可用于間接評估胃黏膜的分泌和形態。其主要原理是：通過檢測是否存在Hp感染及評估胃黏膜功能，其中PG Ⅰ僅在胃底產生，而PG Ⅱ可在胃竇、賁門和胃腺體中，胃泌素17是由胃竇G細胞產生的一種內分泌激素，通過負反饋控制胃酸的產生，三者血清水平改變間接提示胃功能性病變的發生。隨著對胃生理學和生理病理學知識的更新，現已證明在上消化道疾病診斷中上述血清胃標志物有價值。當前非侵入性無創檢測已應用于臨床癥狀低敏感性、特異性以及上消化道內鏡檢查局限性的疾病診治。

2 非侵入性檢測在上消化道疾病診治的可行性

2.1 消化不良

消化不良是一種功能性胃腸道疾病，包括多種癥狀。國際共識報告“Rome Ⅲ”簡化了消化不良的病癥，重點有兩種：①餐后飽脹和早飽;②在排除惡心和嘔吐等癥狀下上腹部疼痛和上腹部灼痛[7]。臨床醫生主要擔心患者器質性病變問題，因此這些癥狀患者主要面臨的診斷是進行上消化道內鏡檢查還是腹部腸鏡檢測。在Maastricht Ⅲ共識報告中提出了一種新的算法，在排除明顯的腹部病癥的前提下推薦可考慮對45歲以上的消化不良患者進行上消化道內鏡檢查并進行活檢。多年來，為了減少開展內鏡檢查的必要性，改善患者的治療效果以及節省醫療經濟支出費用，在最新的Maastricht V共識報告中，提出了在幽門螺桿菌感染率低的人群中不推薦開展內窺鏡檢查[8]。并且，上述血清胃功能標志物的表達水平在消化不良患者中有明顯的反應。有證據表明，胃蛋白酶原血清學檢查是探索胃黏膜狀態最有用的非侵入性檢查，為消化不良的處理提供了空間[9～10]。

2.2 幽門螺桿菌相關性胃炎

多項研究表明，PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ比值在確定與幽門螺桿菌感染相關的急性胃炎中的作用值得肯定[10～11]。在一項針對395名受試者的研究中，健康受試者和Hp感染人群中PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值與年齡和Hp感染有顯著聯系。65歲以上人群與35～44歲受試者中在PGⅡ升高時，PGⅠ水平也較高，并且Hp感染 IgG水平與PGⅠ、PGⅡ和G-17呈正相關，而與PGⅠ/PGⅡ之比呈負相關[12]。在存在胃黏膜急性炎癥（如幽門螺桿菌感染引起的炎癥）的情況下，PGⅡ的水平可能比PGⅠ升高更快。一項意大利研究[13]顯示，患有活動性或慢性胃炎的Hp陽性患者的PGⅡ水平明顯增加，而Hp陰性患者的水平較低。此外，PGⅠ水平降低可導致PGⅠ/PGⅡ比值顯著降低。美國科學家也對急性Hp模型進行研究。結果顯示PGⅡ水平比PGⅠ水平上升更快，并且在兩周內，有94%患者的PGⅡ水平高于正常臨界值，而只有72%的患者顯示PG Ⅰ升高[14]。此外， PGⅡ值和Hp根除后之間有重要關系，Hp根除的受試者其PGⅡ值顯著下降。相關研究指出PGⅡ作為炎癥的生物標志物參與急性胃炎和Hp根除效果評估[15]。

2.3 胃食管反流病和巴雷特病FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

GERD是基層醫療單位診斷最多的消化系統疾病。一項流行病學調查研究顯示，GERD的患病率在歐洲為9.8%～18%，在北美為18.1%～27.8%，在東亞最低（2.5%～7.8%）[16]。對于具有典型癥狀（例如胃灼熱和/或反流）的GERD患者，一線治療用PPI處方，但是對于那些患有NERD或具有典型GERD癥狀（例如哮喘）的患者，可能難以開處方或進行PPI治療，治療過程中進一步檢查（例如pH值測量或阻抗pH）發現，空腹G-17水平可能是基礎酸產量高的替代指標，而基礎酸易導致胃酸反流[17～18]。意大利的一項研究證實，在GERD/NERD患者人群中，患有洛杉磯A型食管炎和B型食管炎的患者以及NERD患者的基礎G-17值顯著低于對照組，截斷值<1.9 ng/dL[19]。NERD患者的生理病理學中存在許多反流模式，如適當的反酸，非反酸或功能性胃灼熱（FH）。可以通過G-17水平來挑選出這些模式，這些模式已通過Impedance-Ph進行了標準化。一項基于35名胃灼熱患者的意大利研究，通過Impedance-Ph進行反流模式分組表明，G-17水平與該三種不同反流類型的患者密切相關，可以用作NERD非酸性反流性疾病或FH的替代標志物，無須進行侵入性測試[20]。 GERD與食道癌密切相關，是誘發巴雷特食道癌（BO）的高風險因素。芬蘭的一項病例對照研究首次觀察到G-17降低可能是BO的危險因素[21]。另一項意大利研究[22]也表明，與正常食管者相比，患有反流性食管炎的BO患者的空腹G-17水平顯著降低，G-17在早期預防食道癌中具有預測作用。

2.4 慢性萎縮性胃炎

萎縮性胃炎中PGⅠ水平降低。PGⅠ減少與胃萎縮的嚴重程度成正比。由于胃酸受胃泌素的負反饋調節，胃泌素17水平與胃體萎縮的關系也得到證實[23]。意大利一項涉及287名患者的研究，經過組織學評估患者的胃黏膜，將其分為5組：正常（N），非萎縮性慢性胃炎（NCAG），胃竇萎縮性胃炎（AAG），多灶性萎縮性胃炎（MAG）和Corp體萎縮性胃炎（CAG），目的是將PGⅠ和G-17的血清學值與組織學評估進行比較。結果表明，與N和NCAG組相比，CAG組的PGⅠ水平顯著降低。相反，CAG患者的G-17值顯著提高（P<0.001）[24]。正如公認的那樣，盡管主要由胃竇G細胞產生的G-17可能暗示了該血清標志物在胃竇萎縮的診斷中的作用，但經過數年的多項研究未能辨別是否存在統計學上的顯著相關性。一些研究認為，由于G-17功能喪失是由G-17基因缺失引起的，因此G-17可以作為非常合理的胃萎縮標志物[25]。另一方面，由于敏感性和特異性水平非常低，研究仍不認為G-17在胃萎縮篩查中的作用[26]。然而，目前普遍認為，當萎縮同時涉及胃竇和胃體時，血清胃標志物PGⅠ、PGⅡ和G-17均會下降。在過去的15年中，全世界進行的許多研究都分析了PGⅠ或PGⅠ與其他生物標志物（例如GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒）的組合的準確性，以檢測萎縮性胃炎。一項薈萃分析系統對4241名受試者的20項研究進行了評估，目的是評價血清平板試驗（GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒）對萎縮性胃炎的診斷能力。結果顯示無論其胃部患病位于何處，該試劑盒診斷總體敏感性為74.7%，特異性為95.6%，該人群萎縮性胃炎的患病率為27%，診斷陰性預測值為91%[27]。

2.5 胃癌

研究表明腸癌和彌漫性胃癌均與胃炎癥狀相關[28]，多項研究證實了Hp癌前感染是引發癌癥的主要致病因素[29～30]。GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒在患有惡性腫瘤前病變（例如萎縮、Hp感染）的受試者中篩查評估患癌風險，可能是一項有用的檢查[31]。日本一項重要的前瞻性隊列研究評估了胃癌的發生率，每年對6983名健康計劃參與者進行EGD（胃十二指腸鏡）檢查，結果顯示胃癌的發生與PGⅠ水平降低顯著相關，IgG-Hp抗體陰性或陽性，危險比為8或6[32]。一項重要的薈萃分析在高危胃癌患者（患有胃癌增生或萎縮性胃炎等癌前病變患者）的隨訪中評估胃血清標志物的可用性，在診斷為不典型增生時，PGⅠ <50 mg/L和PGⅠ/Ⅱ<3獲得了65%的敏感性和74%～85%的特異性，陰性預測值均> 95%[33]。從這些數據來看，在高?；颊吖芾碇性摍z測有一定指導參考意義。多年來，一些研究證實了血清PGⅠ和癌癥風險之間的聯系，尤其是Hp的存在[34～35]。在一項日本隊列前瞻性研究中，評估了101 892名無癥狀患者的血清胃蛋白酶原水平。 PG測試陽性或陰性的人分別每2年和5年接受一次EGD檢查。早期胃癌和腸型黏膜內癌分別占所有檢測到的癌癥的80%和39%。因此，血清PG檢測用于胃癌的大規模篩查可在預期的個體更有針對性開展EGD[36]。家族史陽性（患有胃癌的一級親屬）是胃癌的危險因素。一項意大利病例對照研究評估了胃癌一級親屬患有或不患有消化不良的患者，具有家族史陽性的患者的PGⅠ水平較低，且惡變前組織學改變的發生率高于家族史陰性[37]。

3 上消化道疾病篩查及血清標志物應用現狀

目前，國內有關上消化道疾病篩查診斷研究報道相對不多。趙建華等[38]早期經“隱血珠”試驗開展部分地區上消化道疾病流行病學調查，但由于方法復雜、成本高等原因，一直未能形成統一和大規模應用。早期調查研究顯示地方性上消化道常見疾病前十位分別為慢性淺表性胃炎、糜爛性胃炎、食管炎、反流性胃炎、慢性萎縮性胃炎、息肉和潰瘍（胃和十二指腸）、十二指腸球炎、胃癌、食管癌、食管靜脈曲張[38～40]。總體研究資料提示，開展可行有效簡便經濟的臨床檢驗技術對于上消化道疾病普查極為迫切，對于了解各類上消化道疾病的患病率、流行病學特征尤其是早期發現惡性腫瘤和癌前病變的研究具有十分重要的意義。

隨著我國居民生活水平的不斷提高，誘發的幽門螺桿菌感染性胃炎、萎縮性胃炎、胃癌等上消化道疾病越發突出。一直以來我國作為胃癌高發大國，發病率和死亡率均遠高于全球大多數國家，胃癌在我國癌癥致死率中僅低于肺癌，也是消化系統癌癥致死率最高的疾病。近年來為提高上消化道腫瘤特別是胃癌早期篩查和早診率，促進高危風險人群開展癌癥早期防治，我國相繼投入大量人力、物力和財力致力于胃癌篩查工作開展了大量臨床實踐應用研究[41]。目前已相繼出臺了《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見（2014年，長沙）》《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見（草案）（2017年，上海）》，其中一致認為非侵入血清檢測在早期胃癌篩查中具有重要價值，已被引入到普通人群開展大規模早期胃癌風險篩查之中進行參考。FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E

4 結語

在過去的15年中，大量關于胃血清標志物作為診斷上消化道疾病的非侵入性方法的研究表明，對胃的功能和形態結構特征的更深入了解對于區分是否有必要開展侵入性診斷方法的患者具有重要意義。實際上，在上消化道疾病的診斷中實施像GastroPanel胃腸道疾病檢測試劑盒這樣的非侵入性測試可以節省很多檢測成本，并在患者生活質量方面有相應的改善。從文獻來看，血清標志物具有高特異性和陰性預測值，可用于多種上消化道疾病，例如NCAG的診斷，CAG的隨訪，胃竇萎縮評估，GERD患者的分層和胃癌患者管理中。最重要的是，引入胃血清標志物可作為消化不良患者健康管理效果中心算法。我國作為胃癌大國，經過多年來政府及科研工作者致力于胃癌篩查工作，目前已形成了以血清胃標志物和Hp檢測為基礎的非侵入性早期胃癌篩查專家共識流程，并逐步在普通體檢人群中開展實施，未來相信以胃血清標志物為基礎開展有關上消化道疾病早期預診的研究和實踐將進一步擴大其在臨床上的應用價值和前景。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-10-12 修回日期：2021-11-19）

（編輯：梁明佩）FC89E369-5C10-4342-8CAF-35DFDC24599E