免疫檢查點抑制劑聯合療法治療小細胞肺癌的療效與安全性的meta分析

萬 秋，王 敏，唐莉歆

(重慶市公共衛生醫療救治中心，重慶 400030)

目前世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤是肺癌，而小細胞肺癌(SCLC)作為高侵襲性神經內分泌腫瘤，在肺癌中占10%～20%[1]，其特點是惡性程度高、侵襲性很高、病情進展快、易轉移擴散。更加棘手的是65%～70%的患者在確診時已經處于廣泛期，失去了手術根治的機會。研究表明，廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)患者的預后普遍較差，中位生存期常不超過1、2年生存率不超過5%[2]。

鉑類藥物聯用依托泊苷在30余年前被確立為ES-SCLC的一線標準治療方案，其一線地位始終未被撼動。快速發展的免疫療法給SCLC的治療帶來了新曙光和新希望。單一方式治療SCLC較為困難，并且容易發生耐藥現象，患者常常要承受單藥大劑量帶來的相關嚴重不良反應[3]。然而，免疫檢查點抑制劑(ICI)對腫瘤細胞逃避免疫監視和識別有抑制作用，近年來其在治療SCLC方面已經顯示了較好的效果，同時安全性高，已經成為SCLC治療最具前景的干預方式[4-5]。

近期幾項大型臨床試驗的完成，使得ICI聯合療法在SCLC治療中的療效和安全性亟須重新評估。同時，很少有研究全面的評價和總結免疫聯合療法治療SCLC的有效性與安全性證據。因此，本研究采用系統評價與meta分析的方法對已發表的隨機對照試驗(RCT)研究進行系統匯總，從而全面地評估ICI聯合療法在SCLC治療中的療效和安全性，以期為SCLC的臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1檢索策略 以“durvalumab”“atezolizumab”“nivolumab”“pembrolizumab”“tremelimumab”“ipilimumab”“immune checkpoint”“small-cell lung cancer”“SCLC”“lung cancer”為檢索詞檢索PubMed、ASCO Abstract、EMBase和Cochrane Library數據庫；以“免疫檢查點抑制劑”“抗程序性死亡分子1”“細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4”“小細胞肺癌”為檢索詞檢索中國知網、維普、萬方等中文數據庫。檢索時間為 2013年1月至2020 年12月。

1.1.2納入和排除標準 納入標準：(1)Ⅱ～Ⅲ期RCT；(2)經病理學或細胞學檢查確診的SCLC患者；(3)采用雙重ICI或ICI聯合放化療為治療組，單獨使用ICI或單獨使用放化療為對照組；(4)結局指標為總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、≥3級不良反應。排除標準：(1)未涉及目標結局指標的研究；(2)重復研究；(3)研究中數據報告不足，無法提取數據進行meta分析的文獻。由2位研究者按照前述納入與排除標準獨立地完成文獻篩選，篩選結果經交叉核對達成一致，任何分歧通過討論達成共識。

1.2數據提取及質量評估 由2位研究員使用統一的數據提取表獨立地提取相關信息，提取的內容包括文獻題目、第一作者、發表年份、RCT的分期、期刊名稱、試驗設計的一般特征及相關結局數據等。采用改良版Jadad表對納入文章進行質量評估。

1.3統計學處理 使用RevMan5.3軟件進行統計分析，時間事件數據PFS和OS報告為HR值及其95%置信區間(95%CI)，二分類變量ORR和≥3級不良反應分別報告為RD值和RR值及其95%CI。使用I2統計量評估納入研究間的異質性。若無明顯的統計學異質性(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應模型；存在明顯的異質性(I2≥50%，P<0.1)時，則利用亞組分析或敏感性分析探索可能的異質性來源。研究間異質性特別大則采用定性描述分析。漏斗圖用來分析發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果、納入研究的基本特征與質量評價結果 初檢共獲取相關文獻258篇，剔除重復記錄后獲得197篇文獻，閱讀題目及摘要后獲得13篇文獻，最終納入5篇文獻進行meta分析，文獻篩選流程見圖1。5篇RCTs中2篇為Ⅱ期試驗、3篇為Ⅲ期試驗，共納入2 508例患者，年齡18～87歲，所有患者均為SCLC患者，并接受ICI治療，干預組樣本量為1 352例，對照組樣本量為1 156例，干預組所有患者使用ICI聯合療法，對照組使用化療或單一ICI治療。所有RCTs改良版Jadad量表評分在4～7分，說明納入文獻的質量均較高，納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的一般情況

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2Meta分析結果

2.2.1PFS 5項研究均報告了ICI聯合療法治療SCLC的PFS，納入研究間無明顯的統計學異質性(I2=10%,P=0.35)，采用固定效應模型進行meta分析，結果表明治療組與對照組患者PFS比較，差異有統計學意義(HR=0.86，95%CI0.79～0.93，P=0.000 4)。

2.2.2OS 5項研究均報告了ICI聯合療法治療SCLC的OS，納入的研究間有明顯的統計學異質性(I2=50%，P=0.09)，采用隨機效應模型進行meta分析，結果表明2組患者間的OS比較，差異有統計學意義(HR=0.85，95%CI0.74～0.99，P=0.04)。

2.2.3ORR 5項研究均報告了ICI聯合療法治療SCLC的ORR，納入的研究間具有明顯的統計學異質性(I2=58%，P=0.05)，采用隨機效應模型進行meta分析，結果表明2組患者間ORR比較，差異無統計學意義(RD=0.03，95%CI-0.03～0.10，P=0.05)。

2.2.4≥3級不良反應 在常見的≥3 級不良反應中，治療組中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、貧血的發生率均低于對照組，腹瀉、食欲下降、疲勞、皮疹、肝功能受損的發生率均高于對照組，差異均有統計學意義(RR=0.82，95%CI0.72～0.93，P=0.003；RR=0.68，95%CI0.46～1.00，P=0.045；RR=0.61，95%CI0.47～0.80，P=0.000 3；RR=0.79，95%CI0.62～1.00，P=0.005；RR=3.95，95%CI2.21～7.04，P<0.000 01；RR=3.66，95%CI1.23～10.90，P=0.02；RR=2.39，95%CI1.27～4.51，P=0.007；RR=8.61，95%CI1.67～44.35，P=0.01；RR=11.11，95%CI2.86～43.17，P=0.000 5)。而惡心、脫發與對照組相比差異無統計學意義(RR=0.54，95%CI0.26～1.14，P=0.11；RR=1.00，95%CI0.23～4.38，P=1.00)，見表2。

表2 ≥3 級不良反應發生率的 meta 分析結果

2.2.5敏感性分析與發表偏倚分析 OS、ORR結局的研究間存在異質性，但由于納入研究少而未進行亞組分析，故利用敏感性分析以評估單個研究的影響。在依次排除每一項研究后異質性未發生改變，表明合并結果的穩健性較好。因納入本meta研究文獻數量小于10篇，因此不排除發表偏倚的可能性。漏斗圖見圖2、3。

圖2 OS的漏斗圖

圖3 ORR的漏斗圖

3 討 論

目前SCLC的治療方法主要包括外科手術、放化療、靶向療法等。盡管SCLC對含鉑的化療方案敏感，有良好的初始有效率，但臨床上絕大多數患者很快又復發，并且多在2年內死亡[11]。近年來，免疫療法已經成為腫瘤治療的研究熱點，特別是在異質性強的SCLC治療中被特別關注。ICI殺死腫瘤細胞主要是通過調節免疫途徑，以增強抗腫瘤免疫應答實現[12]。針對ED-SCLC患者，多以聯合療法為主，可以更好地恢復機體對腫瘤的免疫功能。

本次meta分析主要結果提示，在PFS方面，與對照組相比，ICI聯合療法可降低SCLC的進展風險。OS方面，ICI聯合療法能降低SCLC患者的死亡風險。而在ORR方面，ICI聯合療法未能提高SCLC的ORR，原因可能與免疫治療缺乏高效、特異的療效預測因子，且納入的患者未進行療效預測因子的表達檢測，從而未能針對性地選擇具有免疫治療優勢人群有關。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)抑制劑作為一種ICI，其能阻斷CTLA-4介導的免疫抑制，激活細胞毒性T淋巴細胞進行抗腫瘤免疫應答。抗程序性細胞死亡-1(PD-1)及其主要配體(PD-L1)抑制劑可增強機體免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。CTLA-4 和PD-1/PD-L1抑制劑的聯合使用可以增加阻斷調節性效應T細胞、CD4+細胞和髓源性抑制細胞的數量，從而減少腫瘤微環境中的免疫抑制，兩者聯合使用可以增強ICI療法的療效[13]。有研究表明，在抗癌作用中同時阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1 信號通路會產生協同作用[14]。

在不良反應方面，本次meta 分析結果提示，與對照組相比，ICI聯合療法降低了中性粒細胞減少、血小板減少、貧血的發生率；但增加了腹瀉、食欲下降、疲勞、皮疹、肝功能受損的發生率；而2組在惡心、脫發事件的發生率方面差異無統計學意義(P>0.05)。ICI聯合療法可導致ICI治療相關不良反應(皮疹、疲勞、腹瀉、轉氨酶增加)發生率升高，但其降低了骨髓抑制的發生率，這應該與ICI和化療藥物具有不同的抗腫瘤作用機制有關。而放化療具有全身廣泛性細胞毒性，對骨髓系統傷害明顯，故對血液細胞的影響更大。ICI可使活化的T細胞對正常組織內抗原反應增強，炎癥因子水平持續增加，故ICI在抗腫瘤的同時，也可能擾亂機體正常的免疫反應[15]，出現ICI治療相關不良反應，聯合用藥雖具有協同作用，但毒性也可能會成倍增加。

本研究顯示，ICI聯合療法可以延長SCLC患者的PFS及OS，但對ORR無明顯改善；ICI聯合療法增加了免疫相關不良反應，但減少了放化療帶來的骨髓抑制。本研究存在一些局限性，這可能對本研究結果產生一定影響。首先，本研究納入的RCT研究數量較少，僅有5篇，但這是檢索了所有常用的中、英文數據庫的結果，同時也未發現存在發表偏倚；其次，本研究在OS和PFS的分析中發現存在較明顯的異質性，而ICI和放化療的不同類型、劑量、給藥頻率可能是異質性的來源。不同RCT的化療方案也存在一定差別，而不同劑量、藥物對SCLC的抗腫瘤效應及毒性不同，也可能會影響本研究的結果。ICI治療為晚期肺癌SCLC患者帶來了新的曙光，但ICI聯合療法SCLC是否優于傳統治療，以及具體人群可從聯合療法中獲益尚不確定，未來更期待開展關于耐藥的機制、優勢人群的篩選、聯合療法的最佳時機與模式，以及新的治療靶點的高質量研究。同時，本研究的結果仍有待于更多RCT研究進一步驗證。