重組人生長激素輔助治療特發(fā)性中樞性性早熟女童的效果

李華麗，孟 麗，王云偉

(濮陽市婦幼保健院生長發(fā)育科，河南 濮陽 457005)

中樞性性早熟(CPP)又稱促性腺激素釋放激素(GnRH)依賴性性早熟，以特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)常見，因下丘腦提前增加了GnRH的分泌和釋放量，性腺軸功能被提前激活[1]，女童發(fā)病多于男童，女童在8歲前內(nèi)外生殖器發(fā)育及第二性征出現(xiàn)，可導(dǎo)致骨骼成熟及閉合過早，繼而導(dǎo)致女童的成年身高低于正常同齡人[2]，故在確診后需盡早予以治療。臨床首選GnRH制劑亮丙瑞林抑制性激素的過度分泌[3]，但張淑英等[4]認(rèn)為，單獨(dú)應(yīng)用亮丙瑞林難以平衡骨的平衡生長，可能造成生長速度過緩或不能有效抑制女童身高突增，治療效果需進(jìn)一步提高。重組人生長激素(rhGH)是由基因重組的大腸桿菌分泌型表達(dá)技術(shù)產(chǎn)生，其氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與人垂體分泌的生長激素完全一致，其輔助治療ICPP，可能會進(jìn)一步改善女童出現(xiàn)骨骼過早成熟。故本研究將探討rhGH輔助治療ICPP女童的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年4月至2020年4月本院收治的164例ICPP女童作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各82例。2組女童的年齡、乳房發(fā)育年齡、體重指數(shù)(BMI)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院的倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬知情并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次確診為ICPP[5]，性別為女；父母身高均正常，家族無矮小遺傳史；骨齡超過年齡≥1年；有生長激素缺乏、生長速度下降等表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性障礙或骨骼發(fā)育不全；由外周性性早熟轉(zhuǎn)變?yōu)橹袠行孕栽缡欤籸hGH使用禁忌證；因服用其他藥品或激素導(dǎo)致外源性性早熟。

表1 2組一般資料對比

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組應(yīng)用亮丙瑞林(麗珠制藥，3.75 mg，H20093852)治療，每4周注射1次，每次100 μg/kg，皮下注射，可選擇上臂、臀部或腹部為皮下注射部位，不得在同一部位注射，且注射針頭不可插入血管內(nèi)，嚴(yán)格監(jiān)測女童的身體狀況。觀察組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用rhGH(金賽制藥，15 IU/3 mg，3 mL/瓶，S20150029)，推薦劑量為0.10～0.15 IU/(kg·d)，每日在睡前半小時(shí)皮下注射1次，治療期間嚴(yán)格監(jiān)測女童的血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、血糖及糖化血紅蛋白等指標(biāo)是否有異常波動，并給予相應(yīng)的治療。2組患兒均隨訪觀察1年，要求女童按時(shí)復(fù)診。均嚴(yán)格檢測女童的機(jī)體狀況，如女童出現(xiàn)以下任意一條：(1)骨齡(BA)顯示12歲；(2)實(shí)際年齡與BA相差<1年；(3)治療1年后身高與遺傳靶身高接近，即可停藥。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)性激素水平：于治療前、治療1年后，采集女童的空腹靜脈血，應(yīng)用全自動免疫分析儀(雅培I2000)測定雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平。(2)生長情況：于治療前、治療1年后，采用Greulich-Pyle BA圖譜進(jìn)行測定BA，根據(jù)Bayley-Pinneru計(jì)算預(yù)測成年身高(PAH)變化。(3)第二性特征變化：于治療前、治療1年后，行超聲檢查，測量子宮與卵巢的長徑、前后徑和橫徑3個徑線，計(jì)算子宮與卵巢體積(cm3)，體積計(jì)算公式均為：長徑(cm)×左右徑(cm)×前后徑(cm)×0.523。

2 結(jié) 果

2.1隨訪結(jié)果 隨訪1年后，2組均有1例患者失訪，最終2組分別納入研究81例病例。

2.22組性激素水平對比 治療1年后，2組的E2、LH、FSH水平對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組性激素水平對比

2.32組生長情況對比 治療1年后，2組BA對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組的PAH高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組生長情況對比

2.42組第二性特征變化對比 治療1年后，2組的子宮與卵巢體積對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組第二性特征變化對比

3 討 論

ICCP在女童中發(fā)病較為常見，與性激素分泌異常相關(guān)。由于GnRH釋放增多，性腺軸被提前激活，垂體分泌FSH、LH量增加，加速了女童的骨骼生長，導(dǎo)致骨骼提前融合，成年身高低于健康人[6]。GnRH制劑亮丙瑞林為臨床指南推薦的治療藥物，其通過抑制垂體分泌促性腺激素，有一定延遲性腺發(fā)育的作用，但能抑制生長激素及血液中游離胰島素生長因子-1的分泌，減緩骨骼生長速度，不利于改善PAH[7]。rhGH在臨床上常用于治療矮小癥，郝利蘋等[8]、陳立黎等[9]學(xué)者應(yīng)用rhGH治療兒童特發(fā)性矮小癥的結(jié)果顯示，其提高女童身高和生長速率遠(yuǎn)期的療效和近期療效均較好，rhGH可能會有助于改善ICCP女童的PAH。

既往研究表示，rhGH聯(lián)合GnRH類似物改善真性早熟女童的骨生長發(fā)育效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用GnRH類似物[10]，以及高宇等[11]應(yīng)用GnRH類似物聯(lián)合不同劑量的rhGH治療ICPP的結(jié)果顯示，中等劑量[0.18 IU/(kg·d)]改善女童生長發(fā)育的效果最佳。而本研究發(fā)現(xiàn)，治療1年后，2組的E2、LH、FSH水平、BA、子宮與卵巢體積對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組的PAH高于對照組(P<0.05)，提示在亮丙瑞林基礎(chǔ)上應(yīng)用rhGH雖對改善ICPP女童的性激素、第二性征發(fā)育、BA無明顯效果，但進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合用藥可增加女童的PAH。經(jīng)分析，亮丙瑞林通過競爭性抑制作用促進(jìn)GnRH與其特異性受體結(jié)合，抑制垂體-性腺軸，從而減少E2、LH、FSH的合成與分泌量，使得性腺發(fā)育暫停，影響卵巢功能，進(jìn)而減慢骨骼的閉合，延長BA成熟時(shí)間和生長年限[12]。因成骨細(xì)胞中有生長激素受體，而rhGH與生長激素具有相同的作用，生長激素主要通過胰島素生長因子-1發(fā)揮作用，可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞表面受體的表達(dá)發(fā)揮其對成骨相關(guān)標(biāo)志基因表達(dá)和分泌的促進(jìn)作用，影響成骨細(xì)胞的成骨和破骨功能，進(jìn)而參與骨重建[13]。rhGH通過與成骨細(xì)胞中的生長激素受體結(jié)合發(fā)揮作用，同時(shí)促進(jìn)胰島素生長因子-1的合成間接促進(jìn)骨形成，進(jìn)而促進(jìn)未分化骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨方向分化，促進(jìn)骨生長[14]。rhGH可改善女童因應(yīng)用GnRH導(dǎo)致的骨骼生長速度過慢，且不會影響GnRH延遲骨骼閉合作用，提高女童的PAH。因女童的性激素水平、第二性征發(fā)育和骨生長主要是由GnRH調(diào)控，rhGH對其無改善作用，故治療1年后2組的性激素水平、第二性征及BA變化對比無差異。

綜上所述，在亮丙瑞林基礎(chǔ)上應(yīng)用rhGH對改善ICPP女童的性激素、第二性征、BA發(fā)育無明顯效果，但可提高PAH。