罕見膠原Ⅲ型腎病1例報道并文獻復習

鄭平梅，張 莉

[1.貴州醫科大學臨床學院,貴州 貴陽 550000;2.貴州醫科大學附屬醫院老年病科(綜合病房),貴州 貴陽 550000]

膠原Ⅲ型腎病，又名膠原纖維性腎小球病(CG)或Ⅲ型膠原腎小球疾病，是一種臨床上罕見的腎小球疾病，該病在1979年由日本學者ARAKAWA等[1]首次報道，后經免疫組織化學技術證實該膠原為Ⅲ型膠原，于1991年被正式命名為Ⅲ型膠原腎小球疾病[2]，1995年世界衛生組織在腎小球疾病分類中列入了CG。該病在世界各地均有發現，但絕大多數為散發，偶見家系報道，至今國內外病例報道數仍不足百例，仍屬于世界范圍的一種罕見疾病。

1 臨床資料

患者，女，57歲，因“反復雙下肢水腫7+年，再發加重1+個月”入院。既往有8+年“高血壓病”病史，2+年前曾行“子宮息肉切除術”，有輸血史。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏98次/分，呼吸20次/分，血壓129/84 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，發育正常,營養中等，精神差，貧血貌，顏面部無水腫，口唇無發紺，咽稍紅，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音；心界不大，心率98次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音；腹豐軟，全腹無明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性，腸鳴音3次/分。雙下肢中度凹陷性水腫。血常規：紅細胞計數 2.69×1012L-1，血紅蛋白 81.00 g/L，血小板計數 450.00×109L-1。尿液檢查：24 h尿蛋白定量 2 679.00 mg/24 h；尿常規：白細胞(沉渣) 12.00個/μL，尿蛋白 3+；尿-微量白蛋白3 222.5 mg/L。生化檢查：尿素 8.9 mmol/L，葡萄糖 6.87 mmol/L，尿酸 512.80 μmol/L，肌酐143.70 μmol/L，清蛋白25.11 g/L，甘油三酯 1.90 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.96 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.45 mmol/L。免疫球蛋白補體：IgG 8.970 g/L，IgM 0.609 g/L；淋巴細胞絕對計數：CD19 38個/μL；血清鐵、葉酸、維生素B12、網織紅細胞計數、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、直接抗人球蛋白實驗、免疫固定電泳、κ輕鏈、乙肝兩對半、輸血前三項均未見異常。腎血管B超：右腎長92 mm，厚41 mm，左腎長94 mm，厚47 mm，輪廓模糊，實質回聲增強不均，皮髓質分界不清，集合系統回聲紊亂，未見明顯分離及強回聲團。CDFI：血流樹稀疏；雙側輸尿管未見擴張，提示：(1)符合腎功能衰竭聲像；(2)雙腎各級動脈血流速度減慢，阻力指數正常。腹部CT：雙側腎前筋膜稍增厚，右腎周圍見少許條索狀及結節狀密度增高影。完善病理學檢查，電鏡檢查：可見12個腎小球，毛細血管內皮細胞明顯空泡變形，個別管腔內可見紅細胞，無明顯內皮細胞增生，毛細血管袢部分受壓；腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，無明顯增生；基底膜節段性增厚，厚度300～700 nm，節段性皺縮，臟層上皮細胞足突彌漫融合，系膜區未見電子致密物沉積，系膜區及基底膜區內側可見大量規律排列有橫紋的Ⅲ型膠原纖維(圖1)，腎間質淋巴細胞、單個核細胞浸潤伴膠原纖維增生。

A.毛細血管內皮細胞明顯空泡變形，腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，基底膜節段性增厚、皺縮；B.系膜區及基底膜區內側見大量規律排列有橫紋的Ⅲ型膠原纖維。

光鏡檢查：送檢腎穿刺組織可見12個腎小球，未見腎小球球性硬化及節段性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質中-重度增生，呈結節性改變，系膜區無明顯嗜復紅蛋白沉積，腎小球毛細血管袢分葉狀，毛細血管腔狹窄、閉塞，基底膜增厚，可見節段性系膜插入及雙軌形成，未見血管瘤樣擴張及“睫毛樣”結構，未見釘突樣結構，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成；腎小管上皮細胞顆粒變性，可見少量蛋白管型，少數腎小管管腔擴張，刷毛緣消失，灶狀萎縮，腎間質灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，內膜纖維組織增生，管腔狹窄，未見紅染無結構樣物沉積(圖2)。免疫熒光檢查：12個腎小球，IgG(-)、IgA(-)、IgM(+)、C3(-)、C1q(+/-)、kappa(-)、lambda(-)、AA(-)(圖3)；腎小球彌漫Ⅲ型膠原，強度與間質膠原大致相當。

A.腎小球毛細血管袢分葉狀，毛細血管腔狹窄、閉塞，基底膜增厚，可見節段性系膜插入及雙軌形成(PAS染色，200×)；B.腎間質灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，內膜纖維組織增生，管腔狹窄(HE染色，100×)。

圖3 免疫熒光石蠟切片 IgM(+)

入院考慮診斷為腎病綜合征、原發性高血壓。對癥予黃葵膠囊2 g，口服，每天3次；護腎：地黃葉總苷膠囊0.4 g，口服，每天3次；降尿蛋白：非洛地平緩釋片5 mg，口服，每天2次；鹽酸特拉唑嗪片4 mg，口服，每天睡前1次，控制血壓。經治療后患者雙下肢水腫情況逐漸緩解，復查24 h尿蛋白定量：尿總量(24 h) 800.00 mL，尿總蛋白(24 h) 1 874.00 mg/24 h；生化檢查：尿素8.00 mmol/L，尿酸447.00 μmol/L，肌酐(酶法) 150.00 μmol/L；總蛋白53.10 g/L，清蛋白24.50 g/L，估算腎小球濾過率(eGFR)32.997 mL/min；內生肌酐清除率28.174 mL/min。

2 討 論

膠原Ⅲ型腎病目前仍是世界范圍內的罕見疾病，對于膠原Ⅲ型腎病的病因及發病機制，在1995年國外就有學者提出部分病例與遺傳性H因子缺乏有關[3]，后在1999年YASUDA等[4]推測是由位于2號染色體長臂(2q24.3-2q31)的編碼Ⅲ型膠原蛋白α1(COL3α1)基因突變所致，因國外的研究發現報道病例多為兒童，其中一些有明確家族史，國外大部分學者比較認同膠原Ⅲ型腎病為常染色體隱性遺傳性疾病[5-6]。但在我國，發病者幾乎均為中年人，罕見家系，且臨床病例中未發現H因子缺乏導致的相關實驗室指標變化[7-10]。

膠原Ⅲ型腎病大多表現為腎病綜合征的臨床癥狀，其中以水腫和蛋白尿為最常見的臨床表現，但高血壓也是其突出的臨床表現。蛋白尿可持續存在,也可間歇性發生，在膠原Ⅲ型腎病患者中，多數早期腎功能多正常或僅有輕度血肌酐(SCr)升高,隨著疾病進展,腎功能出現進行性減退,有的患者3年內即進展為終末期腎衰[11]。

鑒別診斷：(1)甲-髕綜合征，臨床除存在指甲-髕骨發育異常外,電子顯微鏡下常見基膜不規則增厚,伴明顯的透亮區,異常的膠原纖維見于致密層和內疏松層,系膜區少見且無系膜基質插入至內皮下,相反膠原Ⅲ型腎病患者無指甲-髕骨發育異常,系膜區、內皮下(內疏松層)增寬[12-14],且見膠原纖維。(2)膜增生性腎炎，其特點是高度增生的腎臟固有細胞，系膜區增寬基質增多,并插入至內皮下,系膜細胞增生明顯,毛細血管袢內皮下較多電子致密物,免疫熒光檢查也有助于鑒別[10]。該病臨床表現及光鏡病理表現多樣，易與其他疾病混淆，確診該病的關鍵在于電子顯微鏡及免疫組織化學染色的特征性病理改變[15]。

對于膠原Ⅲ型腎病的治療，國內外學者曾嘗試過激素、免疫抑制、控制血壓、調脂等治療，但效果均欠佳[11,16]，患者腎病綜合征癥狀無明顯緩解，僅監測腎功能有所好轉，但最終均在數年內進展為終末期腎病，目前臨床上尚無特效治療方法。

該例患者為中年女性，病程已有7年余,家族中無類似疾病或其他遺傳性疾病病史，無補體降低，其子女體健，仍不支持遺傳性疾病的推測，但查閱國內診斷的32例膠原Ⅲ型腎病病例，其中有一半以上患者在發現本疾病時便已患有高血壓，或同時發現高血壓[16]。本次報道的病例在出現下肢水腫前已經診斷為高血壓，與以往的發現相同，可能提示高血壓與膠原Ⅲ型腎病的發病存在某種共同危險因素，或高血壓狀態下患者可能患膠原Ⅲ型腎病的風險較血壓正常者升高。患者臨床表現為反復雙下肢水腫，低蛋白血癥、高脂血癥等腎病綜合征表現，治療后下肢水腫情況無明顯改善，最終經送檢腎臟病理學檢查，在電子顯微鏡下可見基底膜內疏松層和系膜區大量彌漫沉積的膠原，呈束狀分布，結合免疫組織化學染色進行確診。入院后查尿蛋白定量為2 679.00 mg/24 h，肌酐143.70 μmol/L，輕度升高，相較于其他病例，進展較為緩慢，可能與病程早期使用激素及期間使用護腎藥物等治療有關。目前臨床上對于該病的病因、診斷及治療尚缺乏大量研究。對于腎病綜合征患者或不明原因的蛋白尿、高血壓、進行性腎功能減退的患者，臨床上應早期行腎穿刺病理檢查，以便明確診斷，治療中可嘗試加用護腎藥物，以期改善癥狀，延緩病情進展。