先天性心臟病患兒術后譫妄危險因素的前瞻性巢式病例對照研究

呂娟 賈艷 閻曚 趙艷 劉亞飛 李雅莉 李楊

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院護理學院，北京 100144；2.中國醫學科學院阜外醫院小兒心外科，北京 100037）

先天性心臟病（congenital heart disease，以下簡稱先心病）是我國常見的出生缺陷類型［1］，也是我國5歲以下兒童的前5位死亡原因之一［2］，嚴重危害兒童的健康。手術治療作為適應證廣泛且最有成效的治療方式［3］，提高了患兒生存率的同時［4］，也帶來了一系列術后并發癥。其中，先心病患兒術后譫妄（postoperative delirium，POD）從2017年起才開始受到醫學界關注［5］。

目前有關先心病患兒POD的研究數量十分有限［6］，且存在一些問題［5-7］：如由于各研究探索因素的最初設置存在差異等原因，不同研究所得的先心病患兒POD獨立影響因素存在很大差異；術前焦慮、術后用藥劑量、術后疼痛等因素曾被報道與成人心臟手術POD相關，但從未在先心病患兒群體中進行探索。同時，先心病患兒POD發病率較高（49%～59.1%）［5-6］，不僅會延長機械通氣時間及住院時間，還會增加患兒拔管、自殘的危險［5-6，8］，是一個不容忽視的問題。本研究分析了先心病患兒POD發生的危險因素，為盡早預測和識別POD高危患兒及預防措施的制訂提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采取便利抽樣法，選取2020年12月至2021年6月于中國醫學科學院阜外醫院完成先心病外科手術的患兒進行前瞻性巢式病例對照研究。納入標準：年齡為0～7歲；入院診斷為先心病；擬采取擇期心臟外科手術治療。排除標準：確診有精神、心理疾病；肌力≤2級；有嚴重視覺或聽覺障礙；評估期間Richmond躁動-鎮靜量表（Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS）評分持續＜-3，無法進行譫妄評估；評估期間進行二次手術；譫妄評估缺失次數＞2次；其他關鍵信息缺失。本研究已獲中國醫學科學院北京協和醫學院護理學院倫理委員會批準，倫理審查批準號為［2020］17，并得到患兒家屬的知情同意。

結合相關文獻資料及臨床實踐，本研究擬納入約20個變量進行POD危險因素分析。在多因素非條件logistic回歸分析中，發生率較小的那一類因變量的樣本數要求至少是納入變量的5～10倍［9］（本研究取5倍）。另外，根據既往研究結果，先心病患兒POD發生率在49%～59.1%之間［5-6］，本研究取值49%，并考慮到5%的樣本流失。因此，本研究所需總樣本量為20×5×（1+0.05）÷0.49=214例。

1.2 評估工具

本研究所使用的評估工具如表1所示。患兒一般資料、術中及術后評估期間患兒每千克體重累積用藥量（鎮靜劑、鎮痛劑、肌松劑、止吐藥、具有抗膽堿活性藥物）及圍術期其他指標，則通過查閱電子病歷系統或現場記錄等方式獲得。

表1 評估工具介紹

1.3 資料收集

2017年歐洲麻醉學會建議，從進入恢復室開始至術后第5日每班對所有患者進行POD篩查（推薦等級為A）［21］，故本研究將從患兒術后蘇醒后開始評估，即RASS評分≥-3分，直至術后第5天。每日評估2次［22］（分別為7∶00～9∶00和19∶00～21∶00）。由研究者根據患兒在本班次的整體情況進行評分，根據評分結果將當次可評估患兒的精神狀態分為“譫妄”或“正常精神狀態”。如果患兒在評估期結束前從兒科重癥監護室（pediatric intensive care unit，PICU）轉出至小兒心外科病房，則在小兒心外科病房繼續評分。在譫妄評估的同時，進行疼痛、有創導管種類和數量、身體約束等情況的記錄。

術前一晚評估陪護人及2歲以上患兒的焦慮情況。為避免主觀因素對譫妄評估結果產生影響，除姓名、住院號、年齡等必要信息在術前收集外，其余影響因素及臨床結局均在術后評估結束后，通過查閱電子病歷系統進行記錄。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0進行數據分析。對于符合正態分布的計量資料，采用均數±標準差（±s）描述，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］描述，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用頻數（百分率）［n（%）］描述，其中有序分類變量組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，無序分類變量組間比較采用卡方檢驗。此外，在藥物使用方面，本研究以各藥物累積用量為因變量，是否POD為固定因子，第2代小兒死亡指數（Pediatric Index of Mortality 2）為協變量進行協方差分析，以校正每千克體重患兒評估期間累積藥物用量。對單因素分析中有統計學意義（P＜0.05）的自變量，采用多因素非條件logistic回歸分析評估POD的獨立影響因素。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒一般資料

共納入216例患兒，其中男孩106例（49.1%），女孩110例（50.9%）；年齡范圍為0.56～78.88個月，其中0歲～76例（35.2%），1歲～83例（38.4%），3～7歲57例（26.4%）；簡單先心病86例（39.8%），復雜先心病130例（60.2%）；216例患兒中有114例發生了POD（52.8%）。

2.2 患兒發生POD的單因素分析

將發生POD的患兒與未發生POD的患兒進行相關因素分析。兩組患兒年齡、性別、發育狀況、第2代小兒死亡指數、心肺分流時間、導管日平均數量、頭+手部導管的日平均數量（包括鼻胃管、頸內中央導管、動脈導管）、引流管+尿管的日平均數量、狀態特質焦慮評分（陪護家長）、最高疼痛程度、身體約束總時間、氣管插管時間、術后PICU時間及總住院時間不同，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 （續）

表2 患兒POD發生的單因素分析

由于病情危重程度與藥物累積用量密切相關，所以本研究以第2代小兒死亡指數為協變量校正每千克體重患兒評估期間累積藥物用量。結果顯示，在本研究患兒所使用的揮發性麻醉劑、鎮靜劑、鎮痛劑、肌松劑、止吐藥、具有抗膽堿活性藥物這6類共24種藥物中，POD和非POD兩組七氟烷、鹽酸右美托咪定、地西泮、異丙酚、瑞芬太尼、苯磺順阿曲庫銨、消旋山莨菪堿這7種藥物的累積劑量差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒每千克體重藥物累積劑量的組間比較# ［M（P25，P75）］

2.3 患兒發生POD的多因素分析

通過單因素分析得到有統計學意義的變量有20個，其中手術持續時間與心肺分流時間具有共線性，考慮到心肺分流時間與POD的發生更為密切，故二者中選擇納入心肺分流時間進入多因素分析。另外，術后PICU住院時間和總住院時間具有共線性，故本研究只納入與POD發生更為密切的術后PICU住院時間。最終得到年齡、性別、發育狀況、第2代小兒死亡指數、心肺分流時間、每日有創導管留置數量、狀態特質焦慮評分（陪護家長）、最高疼痛程度、氣管插管時間、身體約束總時間、術后PICU時間及七氟烷、鹽酸右美托咪定、地西泮、異丙酚、瑞芬太尼、苯磺順阿曲庫銨和消旋山莨菪堿使用累積劑量18個變量。考慮營養狀態在國外研究中曾被驗證與患兒POD的發生相關，本研究將術前前白蛋白和術后前白蛋白這2個變量納入多因素分析。因此，共納入20個變量進行多因素分析。

將上述20個變量作為自變量（賦值見表4），POD為因變量（否=0，是=1），進行多因素logistic回歸分析。分析結果顯示，年齡、性別、每日有創導管留置數量、狀態特質焦慮評分（陪護家長）和術后最高疼痛程度這5項是POD發生的獨立影響因素，見表5。

表4 多因素分析中各自變量賦值表

表5 POD發生的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

本研究顯示，POD組患兒年齡明顯小于非POD組患兒，差異有統計學意義。多因素logistic回歸分析顯示，患兒年齡越小越易發生POD。以上結果與國外多項研究［6，24］結果一致。目前認為可能的原因在于年齡較小的患兒其中樞神經系統發育尚未完善，更易受到外界應激源（如醫療活動）等影響而發生POD［6，24-26］。

本研究顯示，男性患兒發生POD的風險是女性患兒的2.127倍。Alvarez等［6］研究也提示，男性患兒更易發生POD，但也有研究并未發現性別與POD的發生有關［5，24，27］。性別與POD發生的關系有待進一步研究。

有研究顯示患兒術前焦慮可能會增加術后蘇醒期發生譫妄的風險［25］，但本研究未發現患兒術前焦慮與POD的發生存在顯著相關。究其原因，可能是由于本研究與既往研究［25］對患兒術前焦慮的測量時點存在差異。既往研究在手術當天的術前等候區、進入手術室即刻及麻醉誘導期分別對患兒進行術前焦慮的評估，并將3次評估得分整合［25］。考慮到我院臨床操作可行性，本研究將測量時點僅設定為術前一晚。而通過與家長交流發現，一定比例的家長術前沒有告知患兒第2天手術情況，加之大多數患兒術前一晚與病房其他患兒一起游戲、玩耍，減輕了患兒的焦慮情緒。因此，可推測本研究所測患兒焦慮分數偏低，最終導致患兒術前焦慮與POD的發生無顯著相關。

2017年歐洲麻醉學會曾提到家長術前焦慮可能與患兒蘇醒期譫妄相關［21］，但其所引用的4篇文獻均為2010年之前發表，說明近年來對其關注較為不足。本研究中患兒家長術前焦慮是先心病患兒POD的獨立危險因素，即家長在患兒術前越焦慮，患兒越易發生POD。這提示我們應關注患兒術前家長的心理狀態，減輕其焦慮程度。

避免不必要有創導管的留置是預防老年患者POD的非藥物干預之一［21］。在本研究中，有創導管包括心包引流、縱隔引流、胸腔引流、腹腔引流、頸內中央導管、動脈留置、尿管及鼻胃管。研究結果顯示，患兒每日有創導管留置數量越多，越易發生POD。這可能與外源性刺激會給患兒帶來強烈的身體不適感與約束感，從而誘發生理及心理的不良應激反應有關［28］。

在成人心臟術后相關研究中，術后患者中重度疼痛是發生POD的獨立危險因素［29］。由于本研究實施過程中發現患兒術后疼痛程度對于當次康奈爾兒童譫妄評估量表評分的影響十分直觀且顯著，且患兒術后最高疼痛的發生時間與POD主要發生時間相似（術后蘇醒后1～2 d），所以本研究以評估期間患兒最高疼痛程度代表術后疼痛程度。結果顯示患兒術后疼痛程度是先心病患兒POD發生的獨立危險因素，即術后中重度疼痛患兒發生POD的風險是無痛及輕度疼痛患兒的5.856倍。以往研究也發現，通過緩解術后疼痛的方式可有效預防及治療小兒術后蘇醒期譫妄［30］。其機制仍不明確，可能與疼痛引起的應激反應會產生持續高水平的皮質醇，損害中樞神經系統功能，從而引起和維持譫妄狀態有關［31］。黃云等［32］研究發現通過藥物與非藥物結合的舒適化鎮靜鎮痛方案，可以有效減輕先心病患兒疼痛，并減少POD持續時間和重癥監護室留觀時間。

Patel等［5］研究發現，圍術期營養不良，如血清白蛋白小于3 mg/dL，會增加患兒POD的風險。考慮到血清白蛋白易受疾病種類及病情嚴重程度的影響，本研究使用更敏感的指標前白蛋白［33］評估患兒的營養狀態。結果顯示，術前與術后前白蛋白指標在單因素與多因素分析中均與患兒POD的發生無關。圍術期營養狀態與患兒POD的相關性仍需在未來研究中進行探索。

綜上，本研究顯示，年齡越小、男性、每日有創導管留置數量越多、術后患兒疼痛程度越高、術前陪護家長焦慮程度越高的先心病患兒，更容易發生POD。本研究所探索的因素較多，集合了大量以往國外多項研究中曾經收集的信息。在多因素分析后發現，除年齡外的其他4個因素都是以往患兒POD相關多因素研究中未曾提到的因素。本研究結果為今后國內臨床實踐中盡早預測和識別POD的高危患兒提供了參考依據，并可輔助醫護人員提前做好患兒和家屬的相關風險告知。

及時預測POD的同時，也應盡早實施預防策略。本研究結果提示，可通過積極干預有創導管、家長焦慮程度、術后疼痛這3項內容，降低先心病患兒POD發生率。比如，可通過及時拔除有創導管、恰當的家屬心理護理、建立先心病患兒術后多模式聯合鎮痛方案等方法降低先心病患兒POD的發生，這需要臨床各學科的共同努力與合作。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為單中心研究，且樣本量較小，除本研究顯示的獨立危險因素外，還有尚未被關注的影響因素，因此本研究所得結論有待于多中心、大樣本研究驗證。其次，受研究工具的限制和測量時點的影響，可能導致患兒術前焦慮分數偏低且個體差別不大，未來研究可以在走向手術室、進入手術室、麻醉誘導期這3個時點加以測量，進一步探索其與患兒POD的相關性。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關系。