糖皮質(zhì)激素治療對細支氣管炎患兒長期生長發(fā)育的影響

扎依旦·艾力 阿布來提·阿不都哈爾

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，新疆烏魯木齊 830000）

細支氣管炎是發(fā)達國家2歲及以下兒童住院的主要原因，預(yù)計在全球72個主要國家中每年導(dǎo)致5歲以下2 080萬人發(fā)病，180萬人入院治療和超過4萬人死亡［1］，給患兒家庭及社會帶來極大的健康和經(jīng)濟負擔(dān)。據(jù)報道，33%的西班牙新生兒會在出生后1年內(nèi)罹患細支氣管炎，且該病在美國每年就導(dǎo)致約17.3億美元的治療開銷［2-3］。糖皮質(zhì)激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、潑尼松等作為抗炎藥物有利于減輕氣道阻塞，因而常用于氣道炎癥性疾病的治療［4］。但對于單純性細支氣管炎的糖皮質(zhì)激素治療仍存在許多爭議，許多指南及研究指出糖皮質(zhì)激素并未給細支氣管炎患兒帶來足夠的短期獲益，因而不推薦使用糖皮質(zhì)激素［5-6］。但據(jù)報道，仍有60%的細支氣管炎患兒在入院期間接受了糖皮質(zhì)激素治療［7］。幼兒的糖皮質(zhì)激素使用往往帶來生長抑制、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制和骨量流失等問題，哮喘患兒長期使用糖皮質(zhì)激素已被證實會給患兒生長發(fā)育帶來永久性的不利影響，但細支氣管炎患兒的糖皮質(zhì)激素使用對生長發(fā)育的影響仍不明確［8-9］。因此，明確糖皮質(zhì)激素對細支氣管炎患兒的長期影響有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)生的合理用藥；并且為細支氣管炎的臨床治療提供客觀的循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年2月至2018年3月于我院經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的細支氣管炎患兒143例為研究對象。納入標準：（1）入院時年齡≤1歲；（2）出院時間＞3年；（3）符合美國兒科協(xié)會對兒童細支氣管炎的診斷標準，即呼吸急促、咳嗽、氧飽和分壓下降、肋間或肋下肌肉收縮、肺廣泛性啰音［10］；（4）入院期間行糖皮質(zhì)激素治療且時間≥21 d；（5）病史、病歷資料完整；（6）經(jīng)患兒家屬同意參與本研究。

排除標準：（1）依從性差，不能配合完成檢查；（2）合并先天畸形、胃腸道疾病、慢性腎臟病、免疫性疾病等嚴重影響生長發(fā)育的疾病；（3）合并變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、哮喘、過敏性肺炎等肺部疾病；（4）因其他原因有糖皮質(zhì)激素類藥物用藥史。

1.2 研究方法

回顧性收集納入研究受試者既往病史資料，包括入院時性別、身高、體重等一般資料；病程、治療方案等病史資料。召集自愿參與研究的患兒，采集其治療后3年身高、體重等體格參數(shù)（要求受試者脫鞋并著單衣，體重精確到0.1 kg，身高精確到0.1 cm）。測試受試者血液指標，包括血清游離磷水平、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和 骨 鈣 素（osteocalcin，OC）水平。

使用Z評分對兒童生長發(fā)育情況進行評估［11］。使用WHO Anthroplus軟件分別計算各受試兒童的年齡別體重Z評分（weight for age Z score，WAZ）、年齡別身高Z評分（height for age Z score，HAZ）和身高別體重Z評分（weight for height Z score，WHZ）。對結(jié)果進行評分，評分結(jié)果被5個分值（-2、-1、0、1、2）分為6個區(qū)間，其中WAZ得分＜-2為低體重；WHZ得分＞2為肥胖，得分＜-2為消瘦；HAZ得分＜-2為發(fā)育遲緩。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用GraphPad Prism 8.0.1軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入受試者143例，其中男83例（58.0%），女60例（42.0%），所有男性患兒平均身高（91±17）cm，平均體重（15.8±2.1）kg；所有女性患兒平均身高（88±20）cm，平均體重（15.1±2.1）kg。男性患兒首次入院的平均身高為（69±8）cm，平均體重為（8.1±1.3）kg；女性患兒首次入院的平均身高為（67±8）cm，平均體重為（7.8±1.0）kg，上述一般資料在不同性別患兒間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

所有患兒首次入院年齡在3～12月齡，平均年齡為（6±3）月齡；受試者糖皮質(zhì)激素類藥物使用療程在21～37 d，平均糖皮質(zhì)激素類藥物使用療程為（30±8）d；87例（60.8%）受試者在住院期間接受局部糖皮質(zhì)激素（如布地奈德）霧化吸入，所有受試者都接受口服全身給藥（甲潑尼龍、潑尼松），且家庭用藥的主要方式為口服給藥。

2.2 受試者生長發(fā)育狀況

對受試者入組前后進行Z評分，HAZ得分＜-2作為評判患兒生長發(fā)育遲緩的指標，治療后生長發(fā)育遲緩患兒比例顯著高于治療前（P＜0.01）。將受試者按照糖皮質(zhì)激素使用時間分為兩組，使用時間≥29 d的生長發(fā)育遲緩患兒比例高于使用時間＜29 d患兒，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而肥胖患兒的比例顯著增加（P＜0.05）。將受試者按照是否進行霧化吸入分為兩組，霧化吸入治療對患兒生長發(fā)育并無顯著性影響（P＞0.05）。見表1～3。

表1 治療前后Z評分比較 ［n=143，例（%）］

表2 糖皮質(zhì)激素使用時間對Z評分的影響 ［例（%）］

表3 霧化吸入對Z評分的影響 ［例（%）］

2.3 血液指標檢測

將治療后受試者按照是否生長發(fā)育遲緩分為正常組和發(fā)育遲緩組，檢測兩組血清相關(guān)指標水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩組患兒血清IGF-1和血清磷水平顯著低于正常組（P＜0.05）。而兩組間的血清OC水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 生長發(fā)育遲緩的血清學(xué)檢測 （±s）

表4 生長發(fā)育遲緩的血清學(xué)檢測 （±s）

組別n胰因島子素1樣(n生g/L長)骨(μ鈣g/素L)血(m清g/磷L)正常組101324±6744±934±7發(fā)育遲緩組42280±5739±1021±5 t值1.9401.9762.225 P值0.0490.3210.024

3 討論

細支氣管炎是2歲以下新生兒最常見的呼吸道急性感染。最常見的病因為呼吸道合胞病毒感染，癥狀包括流鼻涕、低熱和咳嗽等，并且會導(dǎo)致患兒呼吸急促、煩躁和喘息［12］。由于細支氣管炎發(fā)病率高，其仍是全球臨床疾病和經(jīng)濟負擔(dān)的主要原因［1-2］。糖皮質(zhì)激素等作為抗炎藥物通過呼吸道發(fā)揮舒張氣管和減少纖維化的作用減輕氣道阻塞，因而常常用于呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病治療。但大部分指南仍不推薦糖皮質(zhì)激素治療單純性細支氣管炎，尤其是全身糖皮質(zhì)激素使用［4］。糖皮質(zhì)激素在緩解癥狀方面具有部分療效，據(jù)報道仍有60%的患兒在住院及出院后接受糖皮質(zhì)激素治療［7］。但兒童糖皮質(zhì)激素使用的長期危害并不明確，這給臨床兒童糖皮質(zhì)激素的使用帶來了潛在的風(fēng)險［8］。

糖皮質(zhì)激素在哮喘患兒中的使用已被證實會給患兒生長發(fā)育帶來永久性的危害，包括基線生長速度下降，骨量減少和肥胖率上升，一項長期跟蹤試驗證實，兒童哮喘的糖皮質(zhì)激素使用會導(dǎo)致成年后無法長到完全身高［13-14］。糖皮質(zhì)激素被報道通過下調(diào)生長激素受體表達、抑制IGF-1生物活性、抑制膠原蛋白和腎上腺雄激素合成等影響生長［14］。但是鮮有人研究糖皮質(zhì)激素對細支氣管炎患兒生長發(fā)育的影響。

從遵循受試者利益最大化出發(fā)，為避免給患者帶來不必要的傷害和風(fēng)險，本實驗依據(jù)相關(guān)倫理要求，采取回顧性單臂方式進行研究。我們得出以下結(jié)論：出生后1年接受超過29 d糖皮質(zhì)激素治療的細支氣管炎患兒有36%會出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，其主要表現(xiàn)在生長遲緩和肥胖兩方面。糖皮質(zhì)激素治療時間是影響生長發(fā)育的重要因素。霧化吸入方式似乎對生長發(fā)育影響不大。并且因糖皮質(zhì)激素使用導(dǎo)致的生長發(fā)育遲緩患兒表現(xiàn)出IGF-1和血清磷水平的降低。

身高發(fā)育遲緩是指身高低于同年齡、同性別人群一般平均身高2個及以上標準差的兒童。出生后2年內(nèi)的身高發(fā)育遲緩?fù)ǔＪ怯捎谶z傳性因素或體質(zhì)性生長延遲所導(dǎo)致的，許多病理性原因也容易導(dǎo)致身材矮小［15］。糖皮質(zhì)激素的使用是兒童病理性生長發(fā)育遲緩最主要的原因之一，其被報道可通過抑制骨形成、氮貯留、干擾內(nèi)源性生長激素分泌和抑制膠原形成等阻礙兒童正常生長發(fā)育［16］。Z評分是WHO制定的以通過身高、體重和體重指數(shù)等人體測量參數(shù)來準確評估兒童生長發(fā)育的量表，其中HAZ得分＜-2的兒童可被認為發(fā)育遲緩；WAZ得分＜-2的兒童可被認為是低體重兒童；WHZ得分＜-2的兒童可認為是消瘦，得分＞2即為肥胖［17］。在本研究結(jié)果中觀察到，對于連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素治療超過29 d的細支氣管炎患兒，36%都觀察到生長發(fā)育遲緩，這表明即使是短期的糖皮質(zhì)激素使用也會給患兒帶來長期的生長發(fā)育問題，這一結(jié)論有力證實了糖皮質(zhì)激素在細支氣管炎患兒中的長期危害，需要引起臨床醫(yī)生的注意。但這一現(xiàn)象也可能是由于疾病本身帶來的干擾，細支氣管炎也被報道會影響患兒的生長發(fā)育，因此需要進一步的驗證［18］。本研究還發(fā)現(xiàn)，兒童生長發(fā)育狀況與糖皮質(zhì)激素使用療程密切相關(guān)，相較于短期糖皮質(zhì)激素使用，療程超過29 d的患兒具有更嚴重的生長發(fā)育遲緩現(xiàn)象，這一結(jié)果可以佐證患兒生長發(fā)育的糖皮質(zhì)激素影響假說。

糖皮質(zhì)激素會影響脂質(zhì)代謝導(dǎo)致異常脂肪沉積，使得脂肪堆積在面部和背頸區(qū)域，形成糖皮質(zhì)激素樣特殊面容。據(jù)報道，每天10～30 mg的潑尼松等價物短期治療（＜3個月）就與15%～40%的脂肪代謝特征相關(guān)。如果糖皮質(zhì)激素使用時間長于3個月，這一數(shù)值將上升到32%～83%。并且這一癥狀可能導(dǎo)致長期危害，而且具有時間相關(guān)性［19］。并且，即使是極低劑量的糖皮質(zhì)激素使用也可能帶來此種不良反應(yīng)。Fardet等［20］的一項研究指出，每天5 mg極低劑量的潑尼松也與脂肪堆積征相關(guān)。即使經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療短至21 d，也可能導(dǎo)致患兒高肥胖率的發(fā)生，而且相較于以往的報道，患兒脂肪堆積現(xiàn)象似乎更為嚴峻，這可以通過低齡是藥源性肥胖的重要危險因素來進行解釋。

OC是一種成骨細胞衍生的骨轉(zhuǎn)換標志物，最近有研究表明其與葡萄糖代謝、糖皮質(zhì)激素作用和心血管風(fēng)險有關(guān)［21］。糖皮質(zhì)激素在骨中會損害成骨細胞功能，從而降低OC的合成，進而引起機體胰島素抵抗，并最終導(dǎo)致患兒的生長發(fā)育遲滯，這一假說已在原發(fā)性腎病患者中得到證實［22］。已有研究調(diào)查吸入類固醇對骨代謝的影響，表明在糖皮質(zhì)激素治療的4個月內(nèi)，骨形成標志物血清OC下降了20%，而I型前膠原羧基末端前肽的表達下降了21%，糖皮質(zhì)激素組的血清OC和I型前膠原羧基末端前肽水平相較于色氨酸組降低，且都具有顯著性差異［23］。本研究結(jié)果與之類似，相較于未出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩的患兒，生長發(fā)育遲緩組具有更低的血清OC水平，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可能與OC的負反饋調(diào)節(jié)機制有關(guān)，這一調(diào)節(jié)能力可能可以解釋同樣接受糖皮質(zhì)激素治療的患者為何具有不一樣的生長發(fā)育結(jié)果，即在生長發(fā)育正常的患兒中，可能具有較為敏感的OC負反饋調(diào)節(jié)能力。

磷酸鹽是機體內(nèi)含量最為豐富的無機鹽之一，85%（質(zhì)量分數(shù)）的磷酸鹽以羥基磷灰石的形式存在于牙齒和骨骼中。無機磷是細胞外基質(zhì)礦化過程中形成羥基磷灰石所需的兩種主要離子成分之一，維持生理磷酸鹽平衡對于骨骼健康具有至關(guān)重要的生物學(xué)作用［24］。糖皮質(zhì)激素被報道通過抑制磷離子的轉(zhuǎn)運進而降低血清磷濃度，沙丁胺醇和氨茶堿已被證實會導(dǎo)致低磷血癥［25］。糖皮質(zhì)激素通過抑制血清磷水平從而發(fā)揮長期的骨生長抑制作用，進而對小兒生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響。本研究證實了這一結(jié)果，生長發(fā)育正常患兒的血清磷水平顯著高于生長發(fā)育遲緩患兒的血清磷水平，這表明血清磷缺乏可能是糖皮質(zhì)激素抑制患兒生長發(fā)育的一個重要機制。

IGF-1也稱為生長調(diào)節(jié)素C，是一種分子結(jié)構(gòu)與胰島素相似的激素，可促進骨骼肌、軟骨、骨、神經(jīng)、皮膚和肺細胞等靶細胞的增長和DNA合成，在新生兒生長發(fā)育中起到極其重要的作用［26］。糖皮質(zhì)激素通過抑制IGF-1信號介導(dǎo)蛋白質(zhì)分解和合成抑制，并可能導(dǎo)致肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松癥、生長發(fā)育遲緩。已有研究報道在服用潑尼松龍后導(dǎo)致IGF-1活性相對降低約28%［27］。本研究觀察到生長發(fā)育遲緩患者IGF-1血清濃度相較于生長發(fā)育正常組更低，這可能是糖皮質(zhì)激素影響生長發(fā)育的直接因素。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素治療單純性細支氣管炎會對患兒生長發(fā)育造成長期不良影響。糖皮質(zhì)激素使用會增加患兒的生長發(fā)育遲緩風(fēng)險，并且可能會引起肥胖問題。糖皮質(zhì)激素的使用時間是導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩的直接因素，并且生長發(fā)育遲緩與是否使用霧化吸入糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)。生長發(fā)育遲緩患者表現(xiàn)出IGF-1和血清磷水平的降低，這可能是糖皮質(zhì)激素阻滯患兒生長發(fā)育的直接原因。因此，臨床上應(yīng)該重視單純細支氣管炎患兒的糖皮質(zhì)激素使用問題，盡量避免無指征、超說明書的糖皮質(zhì)激素使用。