結直腸癌患者不確定肺結節的隨訪變化與臨床意義

吳洪俊，李國勝

(1.貴州醫科大學，貴陽 550004； 2.貴州醫科大學附屬醫院結直腸肛門外科，貴陽 550004)

肺是結直腸癌(colorectal cancer，CRC)患者第二常見的遠處轉移部位，10%～20%的CRC患者會發生肺轉移[1]，肺轉移的評估對于CRC的準確初始分期和后續治療決策具有重要意義。許多放射學評估(胸部X線、胸部CT、胸部正電子發射斷層顯像)均是為了術前評估或術后監測[2]。在實際工作中，相當一部分CRC患者初次行胸部CT檢查即可發現肺結節，而僅根據影像學特征往往難以鑒別其良惡性，因此這類結節被稱為不確定肺結節(indeterminate pulmonary nodule，IPN)，在后期隨訪過程中，這類結節可呈現增大、增多、縮小、消失、無變化等表現。胸部CT在有效區分IPN良惡性方面的特異性有限，正電子發射斷層顯像在診斷亞厘米級別肺部病變時的假陰性率較高、檢查費用昂貴，故其臨床應用受到限制[3]，不利于臨床診療計劃的制訂和患者后期管理。目前，針對IPN的研究主要集中于對IPN良惡性的早期評估及隨訪管理方面，相關研究結論存在廣泛爭議[4-9]。本研究旨在通過分析CRC患者IPN的發生率及隨訪中IPN的變化情況，以探討不同IPN變化情況與肺結節良惡性之間的關系，對比不同IPN變化之間的組間差異，尋找對IPN變化及良惡性具有早期預測價值的因素，以期為臨床CRC患者的隨訪管理提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年1月至2020年1月在貴州醫科大學附屬醫院結直腸肛門外科就診的1 709例CRC患者的臨床資料，患者初次就診時均行胸部CT檢查，并經內鏡下活檢或術后病理檢查證實為CRC。排除初次胸部CT檢查無肺部結節、肺結核、肺塵埃沉著病、肺轉移瘤者1 199例，無胸部CT復查資料或其他資料不全者282例，剩余228例初次就診時合并IPN且臨床病理資料完整的CRC患者納入本研究，其中男133例、女95例，年齡23～94歲，平均(60±12)歲，患者隨訪時間均大于6個月，M1期患者均為肝轉移。

1.2方法 收集患者的臨床資料，包括原發腫瘤部位(結腸、直腸)、初診時以及隨訪期間癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)(正常參考值：<5 μg/L)和糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)(正常參考值：<37 kU/L)、肺結節特征(數目、邊界、大小)、肺結節變化情況、原發腫瘤TNM分期、隨訪時間、化療情況等。

2 結 果

2.1患者分布及隨訪時間 在228例CRC合并IPN的患者中，隨訪期間IPN無變化患者179例(78.5%)、IPN增大增多患者28例(12.3%)、IPN縮小消失患者21例(9.2%)，增大增多患者的IPN均經臨床或病理診斷為轉移性病灶，無變化及縮小消失患者IPN在隨訪期內未能明確良惡性。

2.2影響CRC合并IPN患者IPN變化的單因素分析 單因素分析結果顯示，三組CRC合并IPN患者初診時CEA、隨訪期間CEA和CA19-9、N分期、M分期比較差異有統計學意義(P<0.01)，而三組原發腫瘤部位、初診時CA19-9、結節特征、T分期和化療情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 影響CRC合并IPN患者IPN變化的單因素分析

2.3影響CRC合并IPN患者IPN變化的多因素分析 為控制混雜因素的干擾，進一步對有統計學意義的單因素指標(CEA：正常=0，升高=1；CA19-9：正常=0，升高=1；N分期：N0期=0，N1期=1，N2期=2；

M分期：M0期=0，M1期=1)進行多因素回歸分析，結果顯示，初診和隨訪期間N1期、隨訪期間CEA升高是IPN增大增多的獨立危險因素(P<0.05)，但初診和隨訪時CEA升高、N1、N2、M1期以及隨訪時CA19-9升高均不是IPN縮小消失的獨立危險因素(P>0.05)。見表2、表3。

表2 影響初診時CRC合并IPN患者IPN變化的多因素回歸分析

表3 影響隨訪期間CRC合并IPN患者IPN變化的多因素回歸分析

3 討 論

Fleischner學會將肺結節定義為最大直徑不超過3 cm、球型、實性、有較好邊界的病灶[10]，其中不能確定良惡性者被描述為IPN。據報道，CRC患者的IPN發生率為4%～45.5%[7-8]。本研究中，約29.8%(510/1 709)的CRC患者合并IPN。不同文獻報道的IPN發生率存在較大差異，可能與以下因素有關：①隨著胸部CT的普及、CT分辨率的提高、影像學技術的發展，IPN的檢出率不斷提高[11]。②納入研究人群不同，Baek等[7]的研究僅納入直腸癌患者，IPN發生率高達45.5%；Quyn等[8]的研究排除了Ⅳ期CRC患者，最終IPN發生率僅為4%。③IPN的判定受影像科醫師經驗的影響，Nordholm-Carstensen等[12]的研究發現，同一組受試群體初診胸部CT報告與經驗豐富胸腔放射科醫師判斷IPN的診斷具有明顯差異(9.8%比7.0%)。④不同患者就診時所處病情階段不同，對IPN的判定可能存在明顯差異。研究表明，1/3以上CRC患者初次行胸部CT檢查時可能發現IPN[9]，本研究結果與其接近。另一項對5 873 例CRC患者的系統性評價指出，IPN整體患病率為9%，其中10%的IPN經隨訪證明是CRC轉移性病灶[13]，即每100例CRC患者中約有1例IPN是肺部轉移性病灶，本研究中CRC患者的IPN發生率及轉移性病變率均高于上述水平，其原因可能是研究對象的納入及排除標準不同。

目前，病理學診斷的臨床運用因取材困難等原因受到明顯限制，IPN被定性為轉移性病變主要依靠影像學檢查和臨床評估，而IPN的大小、數量、形態變化是影像學監測的重點，既往研究認為，IPN直徑>5 mm、多發結節、邊界不規則、淋巴結轉移陽性、肺外遠處轉移以及直腸癌患者的IPN更易發展成為肺部轉移性病變[14-17]。另有研究表明，上述因素對肺結節良惡性的評估無意義[7-9]。本研究結果顯示，N1分期以及隨訪期間CEA水平升高是預測IPN增大增多的獨立危險因素，且所有增大增多的

IPN均被診斷為肺部轉移性病變，并予以相應治療措施；經長時間隨訪后，IPN無變化者被認為是良性病變，由于部分肺部良性病變可能自行消失，且肺部轉移性病灶可在化療藥物作用下消退，因此縮小消失的IPN在隨訪期內未能明確良惡性，需后期進一步觀察評估。與其他研究一致，原發腫瘤T分期對于預測IPN的變化與評估其良惡性無意義。值得注意的是，本研究中M1期患者均為肝臟轉移，增大增多組遠處轉移患者的占比高于無變化組和縮小消失組，由于結直腸血液回流路徑導致肺轉移大多發生在肝轉移后，理論上，CRC合并肝轉移患者的IPN更可能被證實為轉移性病變，但分析結果顯示，M分期是CRC肺轉移的非獨立影響因素，故仍需進一步擴大樣本量研究的驗證。

對CRC患者中的IPN進行合理有效的隨訪監測并選擇適宜的方式明確其良惡性是臨床醫師和患者共同關注的焦點。2012年前，IPN的相關研究主要基于肺癌患者以及人群中偶然檢測發現IPN者進行，并根據Fleischner學會及美國胸科醫師學會的建議對IPN患者的管理給出一定建議[18]，但這些建議對于CRC合并IPN患者可能缺乏實用意義。實際上，CRC合并IPN患者可能為轉移性病變、原發性肺癌及其他非癌性病變。本研究中，28例增大增多組患者中僅1例經病理診斷證實為轉移性病變，其余病例均無相應的病理診斷。

對于CRC合并IPN患者胸部CT隨訪的最佳時機，考慮腺癌的腫瘤生長動力學，認為間隔3～6個月隨訪較合適，若結節持續存在，總隨訪時間應不少于3年[19]；此外，由于輔助化療藥物對肺轉移病灶存在抑制和掩蓋作用，對于未接受化療的高危人群，建議在初始CT檢查后3個月復查胸部CT；接受輔助化療的患者，化療后6個月內不需要復查胸部CT[7]。本研究中，增大增多組IPN在隨訪1～19個月發生變化，中位時間為9個月，平均9.04個月，這可能與上述化療藥物的掩蓋作用以及患者的不規律隨訪有關，因此每3個月復查CEA是必要的，同時應當加強患者的全程管理，有計劃、有規律地進行復查隨訪，盡可能早期發現并明確轉移性病變。

《CRC肺轉移多學科綜合治療專家共識(2018版)》[20]中指出，年齡>70歲、異時性及多發肺內結節、胸腔積液或胸膜增厚、直腸癌(尤其是中低位癌)、血管淋巴管浸潤陽性、局部進展期 CRC、N分期較高、術前CEA升高、原發病灶KRAS基因突變、合并肺外遠處轉移灶等被認為是肺轉移發生的危險因素；建議對涉及危險因素較多者每3個月行胸部CT檢查，對于涉及危險因素較少者，前兩年內每半年復查胸部CT，此后3年每年復查一次胸部CT[21]；對于經化療結束或隨訪后仍不能明確肺結節良惡性者，建議行正電子發射斷層顯像檢查；部分未能定性且影響后續臨床診療實施者，可在多學科會診討論后行病灶切除或穿刺活檢明確診斷，但該共識并未具體建議隨訪總時間，亦未對危險因素多少進行界定，需臨床醫師根據個體情況進行判定，基于當前CRC的診療指南和規范，總隨訪時間應不少于5年。

本研究結果顯示，N1期淋巴結轉移、隨訪期間CEA升高對IPN發生增大增多改變并被診斷為轉移性病灶具有一定預測價值，但考慮到混雜因素的影響，且本研究納入病例數量有限，故研究結果仍需大樣本、多中心臨床研究的進一步驗證。此外，在增大增多組28例患者中僅1例患者的IPN經病理診斷結果為轉移病變，其余均為臨床診斷，不排除其余患者的IPN為原發性肺癌或其他非癌性病變的可能，如肺結節性淀粉樣變性病[22]，且縮小消失組患者中也可能包含治療后轉移性病灶消退者；本研究的CEA、CA19-9隨訪期間指本次研究的終點，未進行連續性監測。臨床上，對于N1淋巴結轉移、隨訪期間CEA升高的CRC合并IPN患者需重點監測、加強管理，建議兩年內每3個月復查胸部CT，此后每半年復查1次、連續3年，每3個月監測CEA，連續 5年。

綜上所述，在CRC合并IPN患者隨訪過程中，IPN增大增多通常提示肺轉移性病變，較長時間隨訪觀察IPN無變化通常提示良性病變，而隨訪期間IPN縮小消失者需更長時間的監測；N1期患者IPN較N0期更易出現增大增多改變，隨訪期間CEA升高患者的IPN較CEA正常者更易出現增大增多改變，且多為轉移性病變。