1例社區(qū)獲得性鸚鵡熱衣原體肺炎的病例分析

杜曉紅 李淑芬 張麗

(1 內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院，呼和浩特 010020；2 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼和浩特 010017)

鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci)首先從鸚鵡體內(nèi)分離出來，是引起禽類呼吸道和消化道疾病的病原體，并可引起人類和多種動(dòng)物的感染，如鸚鵡熱、肺炎及心內(nèi)膜炎等。鸚鵡熱衣原體傳播可由人直接吸入或間接接觸疫鳥干性糞便的氣溶膠、羽毛灰塵或呼吸道分泌物而引起感染[1]。近年有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，鸚鵡熱衣原體肺炎約可占社區(qū)獲得性肺炎的1%[2]。鸚鵡熱衣原體肺炎臨床表現(xiàn)有多樣性，典型臨床表現(xiàn)為高熱、惡寒、頭痛、肌痛、咳嗽和肺部浸潤性病變等特征。一般癥狀頗似感冒或呼吸道感染，但多見發(fā)生肺炎[3]，有時(shí)也可僅僅表現(xiàn)為不明原因肝炎[4]。

此例患者為農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)個(gè)體，有鸚鵡熱衣原體暴露可能。發(fā)病前期使用β-內(nèi)酰胺類抗生素治療無效，病情進(jìn)展迅速，一度危重，后經(jīng)新一代基因測(cè)序技術(shù)(next generation sequencing, NGS)對(duì)病原微生物DNA高通量基因檢測(cè)后提示：鸚鵡熱衣原體感染，針對(duì)病原菌用藥后，病情轉(zhuǎn)危為安，好轉(zhuǎn)出院。現(xiàn)將診療過程分析如下。

1 病例介紹

1.1 病歷資料

患者，男，68歲，身高172 cm，體重77 kg，高血壓病史9年、糖尿病病史5年；于2019年8月29日無明顯誘因出現(xiàn)乏力、周身肌肉酸痛，無明顯流涕、鼻塞、打噴嚏等卡他癥狀，無發(fā)熱、盜汗，無咳嗽、咳痰，自覺為“感冒”，口服“感冒靈顆粒”(具體劑量不詳)，自覺上述癥狀有所好轉(zhuǎn)后停藥。于2019年8月31日，患者出現(xiàn)惡心、并伴有噴射樣嘔吐1次，嘔吐物為黃綠色胃內(nèi)容物，未予重視，第二日再次出現(xiàn)上述癥狀，遂就診于當(dāng)?shù)啬橙拙C合醫(yī)院，門診查頭顱CT及腹部CT未見明顯異常，當(dāng)晚出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，就診于當(dāng)?shù)亓硪患胰拙C合醫(yī)院，考慮為“急性胃腸炎”，建議社區(qū)抗感染治療，于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院針對(duì)“胃腸炎”治療(治療方案不詳)，無效。2019年9月2日，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，行胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺下葉實(shí)變，給予靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合莫西沙星(劑量不詳)治療3d，嘔吐好轉(zhuǎn)，持續(xù)發(fā)熱，近3日患者出現(xiàn)氣短，呈進(jìn)行性加重，伴咳嗽、咳痰，痰為黃色黏痰，量多，不易咳出，痰培養(yǎng)提示“革蘭陽性球菌”。2019年9月5日患者于我院就診，患者來源社區(qū)，入院時(shí)已有感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，故以“右肺下葉肺部陰影——社區(qū)獲得性肺炎”收入呼吸與危重癥學(xué)科住院治療。

1.2 診療經(jīng)過

患者來源社區(qū)，9月5日入院后初步診斷為社區(qū)獲得性肺炎，選擇哌拉西林舒巴坦鈉(4:1)(湖北威爾曼制藥股份有限公司，批號(hào)：190402)(5 g，ivgtt，q12 h)進(jìn)行抗感染治療，化驗(yàn)示：白細(xì)胞(WBC)：9.3×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)：193 mg/L；降鈣素原(PCT)：0.581 ng/mL，體溫：38.5℃，血氧分壓45.0 mmHg ，一日后患者癥狀加重，急查肺增強(qiáng)CT：左肺上葉及右肺下葉大片實(shí)變影，呈蜂窩狀改變。結(jié)合患者職業(yè)為農(nóng)貿(mào)市場(chǎng)賣饅頭個(gè)體，平素習(xí)慣性用手指沾唾液點(diǎn)鈔票，涉及致病病原體種類比較多，故于9月6日更改為頭孢哌酮/舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：AM1241)(3 g，ivgtt，q8 h)聯(lián)合莫西沙星(生產(chǎn)企業(yè)：Bayer AG，批號(hào)：BJ44173)(0.4g，ivgtt，qd)抗感染治療。患者如廁之后氣急加重，血?dú)夥治鼋Y(jié)果：pH7.48，二氧化碳分壓30.6 mmHg，血氧分壓47.0 mmHg，全血二氧化碳總濃度20.1 mmol/L，血漿二氧化碳總濃度23.3 mmol/L，氧飽和度86.4%，提示I型呼吸衰竭，予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，患者呼吸急促，呼吸頻率達(dá)35～40次/min，轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)室治療；患者查呼吸道病原體IgM抗體(含嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、立克次體、肺炎衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒)陰性，H7亞型禽流感病毒抗原陰性，痰及血細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均為陰性。于9月6日行支氣管鏡下肺泡灌洗，取支氣管肺泡灌洗液送細(xì)菌培養(yǎng)及新一代基因測(cè)序技術(shù)(NGS)對(duì)病原微生物DNA高通量基因檢測(cè)。患者感染癥狀重，雙肺多發(fā)斑片、大片狀磨玻璃密度影及實(shí)變影，體溫：38.7℃，CRP：186.870 mg/L，入院后病情一直呈進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，臨床診斷重癥肺炎。病原學(xué)結(jié)果未出，且不排除病毒性肺炎可能，遂改予亞胺培南/西司他丁鈉(Merck Sharp&Dohme Corp，批號(hào)：8012105)(40 mL/h，0.16 g，微泵泵入q8 h)+利奈唑胺葡萄糖注射液(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：18G05U08)(0.6 g，靜脈滴注，q12 h)+奧司他韋(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：0221903034)(75 mg，bid，鼻飼)治療，治療2d后，病情仍無改善。9月10日復(fù)查結(jié)果示：WBC16.55×109/L，CRP 146.740 mg/L，支氣管肺泡灌洗液NGS結(jié)果顯示鸚鵡熱衣原體(衣原體屬序列數(shù)1051，鸚鵡熱衣原體序列數(shù)717)，故將抗感染治療方案調(diào)為：注射用鹽酸多西環(huán)素(海口奇力制藥股份有限公司，批號(hào)：20190201)(0.1 g，靜脈滴注，q12 h)+莫西沙星氯化鈉注射液(Bayer AG，批號(hào)：BJ44173)(0.4 g，靜脈滴注，qd)，用藥第2天起患者體溫降至正常，咳嗽、咳痰癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

該方案治療10d，復(fù)查胸部CT可見肺部病灶較前明顯吸收，9月12日復(fù)查PCT降至＜0.1 ng/mL，9月17日復(fù)查WBC降至4.13×109/L，CRP降至9.62 mg/L，相關(guān)炎性指標(biāo)較前明顯下降，接近正常范圍，該方案治療效果明顯(患者入院后抗感染治療方案如表1所示，部分化驗(yàn)結(jié)果如圖1～3所示)，患者病情好轉(zhuǎn)于9月20日出院。1個(gè)月后隨訪，患者一般情況良好，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

如表1，圖1～3所示：9月10日針對(duì)病原菌用藥后，于9月12日復(fù)查化驗(yàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白和降鈣素原均明顯下降。

表1 患者入院后抗感染治療方案Tab.1 Anti-infection treatment plan for the patient after admission

2 分析討論

2.1 經(jīng)驗(yàn)診斷

社區(qū)獲得性肺炎(community acquiredpneumonia pneumonia，CAP)是常見的呼吸道疾病之一，人群普遍易感，重癥患者表現(xiàn)為以呼吸衰竭為主的多臟器功能損傷，危及生命。研究表明，CAP的病死率與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中重癥CAP患者病死率達(dá)23%～47%[5-7]。由于CAP病原菌構(gòu)成復(fù)雜，新發(fā)、未知、耐藥病原體層出不窮，使抗感染治療的難度日益加大，造成巨大的醫(yī)患?jí)毫Α２≡瓕W(xué)診斷的延遲影響治療、病情發(fā)展及預(yù)后，尤其是對(duì)于重癥感染的患者，及時(shí)準(zhǔn)確地明確病原菌種類，進(jìn)行精準(zhǔn)的抗感染治療是成功救治重癥CAP的關(guān)鍵。成人社區(qū)獲得性肺炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果證實(shí)，社區(qū)獲得性肺炎致病病原體包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體、軍團(tuán)菌，厭氧菌及病毒[8]。本例患者在入院診斷中忽略了鳥類接觸史，初始針對(duì)CAP常見病原菌用藥后，治療效果不理想，病情進(jìn)展迅速，后及時(shí)采用了NGS檢測(cè)技術(shù)，對(duì)患者的病因進(jìn)行了確診，針對(duì)性用藥后，患者才轉(zhuǎn)危為安。

鸚鵡熱衣原體是革蘭染色陰性，細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體，具有宿主廣泛性，家禽、家畜、鳥類、野生動(dòng)物均可感染，經(jīng)氣溶膠或密切接觸可發(fā)生人畜傳染，傳播途徑復(fù)雜[9]。隨著動(dòng)物的遷徙，寵物鳥類飼養(yǎng)的增多，鸚鵡熱衣原體感染近年來呈逐年上升的趨勢(shì)[4]。

鸚鵡熱衣原體肺炎為人通過接觸受感染的鳥類或吸入受其分泌物及糞便污染的塵埃而發(fā)生肺部感染。潛伏期1～2周，長者可達(dá)45d，感染后可引起全身癥狀，可表現(xiàn)為流感樣癥狀并伴有貧血、肝臟功能障礙和胃腸道癥狀，如嘔吐、腹瀉等，中樞神經(jīng)也會(huì)受累[10]。本例患者由初始為感冒癥狀，后有肺炎表現(xiàn)，且病程中伴有嘔吐、肝損害，與文獻(xiàn)報(bào)道的癥狀一致。

大多數(shù)患者白細(xì)胞數(shù)正常[11]。如存在系統(tǒng)性疾病，患者可能會(huì)出現(xiàn)肝酶異常、低鈉血癥和血尿素氮/肌酐升高[12]。此患者入院時(shí)白細(xì)胞9.3×109/L，正常范圍，后期肝酶出現(xiàn)升高。臨床需根據(jù)患者癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及流行病學(xué)史與病毒、真菌引起的肺部感染相鑒別。

該患者是一例社區(qū)獲得性鸚鵡熱衣原體肺炎的病例，入院后多次行痰液培養(yǎng)，在常規(guī)檢測(cè)沒有病原學(xué)依據(jù)的情況下，多次調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案，效果均不理想，患者病情處于加重趨勢(shì)。直到9月10日(入院后第六天)患者支氣管肺泡灌洗液NGS檢查提示鸚鵡熱衣原體感染，給予病原學(xué)治療才有明顯療效。

2.2 檢測(cè)技術(shù)

在經(jīng)驗(yàn)治療效果不佳，致病病原體不明，常規(guī)微生物檢測(cè)方法無陽性提示的情況下，如何快速、準(zhǔn)確找到致病病原體，給予精準(zhǔn)抗感染治療，改善不良預(yù)后，是臨床治療過程的迫切問題。目前，對(duì)于衣原體感染的診斷方法有微量免疫熒光法(MIF)、數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)基因檢測(cè)[13]、及新一代基因測(cè)序技術(shù)(NGS)等，這些方法各有優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于重癥感染病例，傳統(tǒng)方法在檢測(cè)時(shí)間、陽性率和特異性方面存在局限性。本患者采用的是NGS，NGS功能強(qiáng)大，但實(shí)驗(yàn)操作難度大，監(jiān)測(cè)周期長，成本較高，只能在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，醫(yī)院推廣難度大，適合用于探索大多數(shù)醫(yī)院檢驗(yàn)室不能檢出的不常見的病原微生物的檢測(cè)，但NGS技術(shù)在重癥社區(qū)獲得性肺炎的病原學(xué)快速診斷中具有重要的意義[14]。

鸚鵡熱衣原體因缺乏常規(guī)檢測(cè)[15]，感染患者由于臨床癥狀無特異性而不易識(shí)別，如有明確的鸚鵡熱衣原體暴露史，早期使用NGS檢測(cè)方法，及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)診斷以指導(dǎo)臨床合理用藥，對(duì)降低患者病死率、改善不良預(yù)后、減少住院時(shí)間及費(fèi)用和減少因應(yīng)用不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥增加，均具有重大意義。

2.3 治療方法

由于鸚鵡熱衣原體缺乏細(xì)胞壁，使用作用于細(xì)胞壁的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物無效。首選細(xì)胞內(nèi)活性高的四環(huán)素類藥物[16]，也可選用大環(huán)內(nèi)酯類及呼吸喹諾酮類等抗菌藥，大環(huán)內(nèi)酯類藥物為兒童首選藥物[17]，但大環(huán)內(nèi)酯類藥物在過去10年耐藥率也成倍增加[18]，莫西沙星對(duì)衣原體屬具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)鸚鵡熱衣原體的最低抑菌濃度為0.03～0.125μg/mL，國外也有個(gè)案報(bào)道提示喹諾酮類藥物治療鸚鵡熱衣原體有效[19]。抗感染療程一般為10～14d，部分難治性病例可延長至3周左右[20]，此例患者入院前后曾間斷應(yīng)用莫西沙星治療，臨床療效不理想，考慮可能與其用藥療程或者出現(xiàn)耐藥的情況相關(guān)。在病原學(xué)結(jié)果提示為鸚鵡熱衣原體感染后采用了多西環(huán)素聯(lián)合莫西沙星的治療方案，治療效果明顯，用藥療程10d，1月后隨訪，恢復(fù)良好，未復(fù)發(fā)。

常規(guī)情況下，大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類單一種類用于衣原體感染即可，不主張聯(lián)合用藥，但此例患者為鸚鵡熱衣原體感染的重癥肺炎患者，病情危急，且病原學(xué)結(jié)果出來之前曾使用過莫西沙星治療，效果欠佳。聯(lián)合用藥可發(fā)揮不同類別抗生素的協(xié)同作用，其一：多西環(huán)素抗菌機(jī)制為抑制肽鏈的延長、抑制蛋白質(zhì)的合成，莫西沙星的作用機(jī)制為干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶，從而干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從不同機(jī)制達(dá)到協(xié)同的抗菌效果；其二：莫西沙星和多西環(huán)素在預(yù)防耐藥上有協(xié)同作用，可關(guān)閉細(xì)菌突變選擇窗，延緩降低耐藥率的發(fā)生；故綜合考慮此例患者采用多西環(huán)素聯(lián)合莫西沙星治療。

通過對(duì)此病例的診療經(jīng)過的梳理，給臨床診療提供了一些啟發(fā)：臨床上對(duì)于有禽類接觸史、β-內(nèi)酰胺類抗生素治療無效但肺部感染癥狀體征不見轉(zhuǎn)歸或加重的患者應(yīng)警惕鸚鵡熱衣原體感染。盡管衣原體感染多見于年齡小于60歲且基礎(chǔ)疾病較少的成年人[21]，本例患者年齡為68歲，且有高血壓病史9年、糖尿病病史5年的基礎(chǔ)病，但對(duì)于社區(qū)獲得性肺炎入院的患者，經(jīng)驗(yàn)性使用β-內(nèi)酰胺類抗生素治療無效的情況下，如患者有禽類接觸史，應(yīng)考慮是否有不典型病原體如鸚鵡熱衣原體感染的可能。