達格列凈對新發(fā)老年2型糖尿病合并肥胖患者脂聯(lián)素、瘦素、白介素-6及高敏C-反應(yīng)蛋白指標的影響

陳霖 傅強 林龍仔 林威 馮亞萍

[摘要] 目的 探討達格列凈對新發(fā)老年2型糖尿病（T2DM）合并肥胖患者脂聯(lián)素、瘦素、白介素-6（IL-6）及高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等指標的影響。 方法 選取2019年12月至2020年10月福州市第一醫(yī)院接診的新發(fā)老年T2DM合并肥胖患者63例，所有患者均單獨應(yīng)用鹽酸二甲雙胍3個月以上且血糖控制不佳。患者用藥鹽酸二甲雙胍劑量500 mg/d，3次/d，再聯(lián)用達格列凈10 mg/d，1次/d，持續(xù)治療12周。對比分析治療前、治療12周后患者糖代謝、體重、脂聯(lián)素、瘦素、IL-6及hs-CRP等指標變化情況。 結(jié)果 治療前患者的FPG、2 hPG、HbAlc分別為（9.80±0.69）mmol/L、（12.98±1.62）mmol/L、（7.25±1.26）%，治療12周后分別為（8.33±0.38）mmol/L、（10.58±0.47）mmol/L、（6.33±0.51）%，上述指標治療后較治療前均下降（P<0.001）。治療前兩組的BMI、WHR及體內(nèi)脂肪百分比分別為（32.55±2.39）kg/m2、（0.96±0.29）、（26.89±3.47）%，治療12周后BMI、WHR及體內(nèi)脂肪百分比分別為（30.03±1.05）kg/m2、（0.71±0.22）、（22.08±2.66）%，均較治療前明顯降低（P<0.001）。治療12周后的hs-CRP、瘦素、IL-6分別為（12.58±3.00）mg/L、（18.25±1.91）μg/L、（1.01±0.21）pg/ml，均低于治療前的（30.00±5.47）mg/L、（37.01±3.42）μg/L、（2.10±0.26）pg/ml，脂聯(lián)素水平12周后為（6.96±51.03）mg/L，高于治療前的（2.80±0.63）mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。 結(jié)論 達格列凈用于T2DM合并肥胖患者的治療中，可改善其糖代謝情況，通過促進脂聯(lián)素分泌，改善瘦素抵抗從而降低體重，并有效抑制炎癥因子分泌。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;肥胖;達格列凈;脂聯(lián)素;瘦素;白介素;高敏C-反應(yīng)蛋白

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）06-0005-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of dapagliflozin on adiponectin， leptin， interleukin-6 （IL-6） and high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） in elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with obesity. Methods A total of 63 newly diagnosed elderly T2DM patients with obesity who were admitted to Fuzhou First Hospital from December 2019 to October 2020 were selected. All patients were treated with metformin hydrochloride alone for more than 3 months and had poor blood glucose control. The patient were given metformin hydrochloride at a dose of 500 mg/d， three times/d， followed by dapagliflozin at 10 mg/d， once/d， for 12 weeks. The changes of glucose metabolism， body weight， adiponectin， leptin， IL-6 and hs-CRP before and after treatment for 12 weeks were compared and analyzed. Results Before treatment， FPG， 2 hPG and HbAlc were （9.80±0.69） mmol/L， （12.98±1.62） mmol/L， and （7.25±1.26）%， respectively; after 12 weeks of treatment， they were （8.33±0.38） mmol/L， （10.58±0.47） mmol/L， and （6.33±0.51）%， respectively; the above indexes were all decreased after treatment compared with before treatment （P<0.001）. Before treatment， the BMI， WHR and body fat percentage were （32.55±2.39） kg/m2， （0.96±0.29）， （26.89±3.47）%， respectively; after 12 weeks of treatment the BMI， WHR and body fat percentage were （30.03±1.05） kg/m2， （0.71±0.22） and （22.08±2.66）%， respectively， which were significantly lower than those before treatment （P<0.001）. After 12 weeks of treatment， hs-CRP， leptin， IL-6 were （12.58±3.00） mg/L， （18.25±1.91） μg/L， and （1.01±0.21） pg/ml， respectively， which were lower than （30.00±5.47） mg/L， （37.01±3.42） μg/L， and （2.10±0.26） pg/ml before treatment， with statistically significant differences. The adiponectin level after 12 weeks of treatment was （6.96±51.03） mg/L， which was higher than that before treatment （2.80±0.63） mg/L， and the difference was statistically significant （P<0.001）. Conclusion The application of dapagliflozin in the treatment of T2DM patients with obesity can improve their glucose metabolism， reduce body weight by promoting adiponectin secretion and improving leptin resistance， and effectively inhibit the secretion of inflammatory factors.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Obesity; Dapagliflozin; Adiponectin; Leptin; Interleukin; High sensitivity C-reactive protein

隨著生活水平的提高，人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)逐步出現(xiàn)改變，糖尿病的發(fā)病率日益增高，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）在糖尿病總?cè)藬?shù)中占比為95%～97%，威脅人們健康[1]。Boese等[2]證實，約80%的T2DM患者均存在超重或肥胖癥，肥胖不僅加重了患者病情，還增加了治療難度。鑒于肥胖患者的脂肪組織較多，其分泌的脂肪細胞因子如抵抗素、脂聯(lián)素、瘦素、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等均可參與胰島素抵抗、T2DM等病的進程中[3]，故而糾正糖脂代謝紊亂、減輕體質(zhì)量及改善脂肪因子水平等為T2DM合并肥胖患者臨床診治的側(cè)重點[4]。達格列凈作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose linked transporters-2，SGLT-2）的代表藥物，是治療T2DM的新型降糖藥，除降糖作用突出外，還具有減重、降壓及改善血脂異常的作用[5]。本研究將達格列凈應(yīng)用于T2DM合并肥胖患者的治療中，旨在探討該類藥物對患者的脂聯(lián)素、瘦素、IL-6及高敏C-反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年12月至2020年10月在福州市第一醫(yī)院就診的新發(fā)老年T2DM合并肥胖患者63例，起始糖化血紅蛋白為7.5%～9.5%，所有患者均單獨應(yīng)用鹽酸二甲雙胍行降糖治療3個月以上且血糖控制不佳。其中男39例，女24例，年齡61～74歲，平均（64.58±6.14）歲，BMI 30.36～34.43 kg/m2，平均（32.03±2.73）kg/m2。本研究遵循《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 納入與排除標準

1.2.1納入標準? ①符合T2DM的診斷;②體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2;③既往使用鹽酸二甲雙胍行降糖治療3個月以上[6];④糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）為7.0%～9.0%;⑤年齡>60歲;⑥所有患者或其家屬簽署知情同意書。獲福州市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2.2排除標準? ①近期進行過減肥治療者;②惡病變者;③配合度較低不能按療程用藥或自行中斷用藥者;④合并精神類疾病者;⑤重要臟器功能不全者;⑥患有失語癥或聾啞病者;⑦對本研究中所涉及的藥物過敏者[7]。

1.3方法

患者除餐前口服鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規(guī)格：500 mg/片）500 mg/次，3次/d外，另給予口服達格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，1次/d。所有患者均接受治療12周。

1.4觀察指標

①治療前、治療12周后采集患者靜脈血行空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）和餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）檢測，酶法測定HbAlc水平，使用測試儀器為BECKMAN公司生產(chǎn)的AU5800。②測定兩組患者治療前、治療12周后的身高、體重、腰圍、臀圍，計算BMI和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），TBF-410體脂分析儀測定體內(nèi)脂肪百分比。③于治療前、治療12周抽取患者空腹靜脈血3 ml，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清hs-CRP、脂聯(lián)素、瘦素、IL-6，試劑盒購自于北京奇松生物有限公司。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者治療前后糖代謝指標情況比較

治療12周后患者FPG、2 hPG、HbAlc較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見表1。

2.2患者治療前后體重各指標變化比較

治療12周后，患者BMI、WHR及體內(nèi)脂肪百分比均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見表2。

2.3患者治療前后hs-CRP、脂聯(lián)素、瘦素、IL-6水平比較

治療12周后，患者hs-CRP、瘦素、IL-6水平均較治療前降低，脂聯(lián)素水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見表3。

3 討論

據(jù)調(diào)查[8]，肥胖人群罹患T2DM的幾率較非肥胖人群增加1倍，主要因為肥胖人群過量脂肪聚集在內(nèi)臟造成胰島素抵抗，進而引發(fā)T2DM。肥胖是T2DM患者血糖控制不佳的危險因素[9]。目前，臨床中多用二甲雙胍等作為T2DM合并肥胖患者的降糖常規(guī)藥，但其對于肥胖患者的療效欠佳，故而尋求一種有效降糖同時兼具控制體重的藥物十分有必要。

脂肪組織是胰島素的主要效應(yīng)組織之一，可分泌脂聯(lián)素、瘦素等多種細胞因子，參與機體代謝并雙向調(diào)節(jié)胰島素抵抗。脂聯(lián)素是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一種和機體脂質(zhì)含量呈負相關(guān)的細胞因子，其能夠刺激脂肪代謝并抑制其合成，同時促進胰島β細胞分泌胰島素，達到糾正糖脂代謝紊亂、抗炎和增加胰島素敏感度的作用[10-11]，而肥胖患者其脂肪組織過于肥大，致使機體內(nèi)脂聯(lián)素基因表達與血清水平下降，抑制周圍組織對葡萄糖的攝取與炎癥的調(diào)節(jié)，進而增加胰島素抵抗，發(fā)生糖尿病[12]。瘦素通常作為胰島素抵抗的評價指標，通常情況下，該物質(zhì)作用于下丘腦食欲中樞，抑制神經(jīng)肽Y，干預(yù)胰島素的分泌，從而調(diào)節(jié)機體對于胰島素的敏感度，在肥胖患者體內(nèi)，因為其自身下丘腦上瘦素受體對于瘦素的敏感度下降，瘦素分泌增加，瘦素抵抗后出現(xiàn)胰島素抵抗[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12周后患者的FPG、2 hPG、HbAlc水平均優(yōu)于治療前，其脂聯(lián)素水平高于治療前，瘦素低于治療前（P<0.001），提示達格列凈能夠明顯改善T2DM合并肥胖患者的糖代謝水平，改善脂聯(lián)素、瘦素水平[14]。達格列凈使用后，一方面可增強胰島素敏感度，幫助患者降糖;另一方面，該藥在促進自身糖原與脂肪的分解同時提高了體內(nèi)脂聯(lián)素的含量，進而間接降低血脂。炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致胰島素抵抗，在降低外周組織葡萄糖攝取和利用的同時影響胰島β細胞，使體內(nèi)胰島素分泌下降，故T2DM會引發(fā)機體不同程度的炎癥反應(yīng)。hs-CRP作為炎癥反應(yīng)具有代表性的指標，其水平的升高對于糖尿病的危險程度有一定的預(yù)測作用。IL-6是引起T2DM及肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗的關(guān)鍵因素之一。T2DM合并肥胖患者，其脂肪組織過多，導(dǎo)致機體對于胰島素的親和力下降，誘發(fā)胰島素抵抗，脂肪組織處于缺氧環(huán)境下，生理功能受到抑制，炎癥因子大量分泌[15]。本研究中，治療12周后患者的hs-CRP、IL-6水平及BMI、WHR、體內(nèi)脂肪百分比均較治療前降低（P<0.001），提示達格列凈能夠有效抑制炎癥因子分泌，改善胰島素抵抗，抑制患者食欲，有一定的利尿作用，從而達到降重的目的[16]。

綜上所述，達格列凈治療T2DM合并肥胖癥患者，可有效改善其糖脂代謝情況，通過促進脂聯(lián)素分泌，改善瘦素抵抗從而發(fā)揮降低體重的效果，并有效抑制炎癥因子分泌，值得在臨床中加以推廣。

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（收稿日期：2021-08-12）