血液透析患者單中心導管相關(guān)性感染反復發(fā)作的危險因素分析

何亞京 馬平悅 應奇素 楊麗莉 楊秀 費曉 王鳴

維持性血液透析是腎衰竭或終末期腎病患者生命得以延長的重要手段，中心靜脈導管置管是建立血管通路的常見方式之一，該方法簡單易行、操作方便、創(chuàng)傷小而容易被患者接受。但維持性血液透析患者因血肌酐、尿素氮等毒素在體內(nèi)的蓄積，長期處于微炎癥狀態(tài)，加之終末期腎病患者自身原因，如合并糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病導致自身免疫力差，營養(yǎng)狀況差、抗生素藥物濫用、透析不充分等諸多因素影響，導致醫(yī)院感染率不斷上升，其中導管相關(guān)性感染為其中之一，不僅加重病情，延長住院周期及治療時間，且給患者經(jīng)濟、生活、生理及心理造成多重打擊，嚴重時可直接導致死亡[1]。本研究分析導管相關(guān)性感染患者臨床、實驗室指標及預后的變化，探討反復發(fā)作的危險因素及預后，為臨床維持性血液透析導管相關(guān)性感染的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013 年1 月1 日至2020 年8 月31 日期間在浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科接受血透導管進行血液透析且發(fā)生至少1 次導管相關(guān)性感染患者的臨床資料90例，其中男42 例，女48 例，開始血液透析的平均年齡64.48 歲，首次發(fā)生導管相關(guān)性感染時的中位年齡67.5 歲，原發(fā)疾病包括糖尿病46 例，高血壓腎損害23 例，慢性腎小球腎炎11 例，其他原因10 例。

1.2 診斷標準 主要終點事件為導管相關(guān)性感染，包括導管腔內(nèi)定值（catheter-related colonization，CRCOL）和導管相關(guān)性血流感染（catheter-related bioodstream infection，CRBSI）。診斷參照美國感染病學會（IDSA）指南[2]。CRCOL 診斷標準：留取導管尖端5cm 行半定量培養(yǎng)，菌落數(shù)＞15cuf。CRBSI 診斷標準：在留置導管后48h 以上或拔出后48h 以內(nèi)留取血樣，并滿足以下任意1 條即可診斷：（1）導管尖端至少與1 份外周血樣培養(yǎng)結(jié)果相同；（2）經(jīng)導管留取血樣培養(yǎng)的菌落計數(shù)大于外周血培養(yǎng)的3 倍；（3）經(jīng)導管留取血樣時間至少比外周靜脈血培養(yǎng)出現(xiàn)陽性結(jié)果時間提前2h。

1.3 分組 根據(jù)導管相關(guān)性感染發(fā)生次數(shù)將患者分為單次組：僅發(fā)生過1 次導管相關(guān)性感染（n=41）；反復發(fā)作組：發(fā)生2 次及以上導管相關(guān)性感染（n=49）。

1.4 觀察指標 收集和比較兩組患者人口統(tǒng)計學、原發(fā)病及臨床指標。臨床指標包括：首次透析年齡、初次發(fā)生導管相關(guān)性感染的年齡、透析月齡、留置導管時長、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、血白蛋白、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、三酰甘油、總膽固醇、血白細胞、輔助T 細胞CD4、降鈣素原（PCT）等，患者生存以死亡為終點事件，時間定義為進入血液透析至患者死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0 軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表達，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（P25，P75）】表達。正態(tài)分布變量采用獨立樣本t 檢驗，分類變量采用χ2檢驗；不符合正態(tài)分布變量的比較采用非參數(shù)的秩和檢驗。將單因素分析中存在差異的變量及相關(guān)變量納入Logistic 回歸模型。預后生存分析采用Kaplan-Meier 法。Kaplan-Meier 生存分析評估單詞組、反復發(fā)作組患者的生存率，采用Log-Rank 檢驗。P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血液透析患者一般資料比較 與單次發(fā)作組比較，反復發(fā)作組患者基線血白蛋白、血紅蛋白較低；透析月齡較長、留置導管時間較長、血白細胞偏高（P 均＜0.05）。兩組患者的性別、年齡、BMI、三酰甘油、總膽固醇、輔助T 細胞CD4、PCT 等均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05），同時發(fā)現(xiàn)農(nóng)村患者較易發(fā)生感染（見表1）。導管相關(guān)性感染的主要致病菌分別是革蘭陽性菌（占78.9%）、革蘭陰性菌（占20.0%）、真菌（占1.1%）。見表2。

表1 單次組與反復發(fā)作組血流感染患者基線臨床資料比較

表2 病原菌分布情況

2.2 導管相關(guān)性感染危險因素分析 Logistic 單因素回歸分析結(jié)果顯示，基線血紅蛋白（OR=1.086，P＜0.01）、血白蛋白（OR=1.259，P＜0.01）、BMI（OR=1.153，P＜0.05）、血白細胞（OR=1.122，P＜0.05）、留置導管時長（OR=0.977，P＜0.05）及居住環(huán)境（OR=3.716，P＜0.05）為血液透析患者導管相關(guān)性感染反復發(fā)作的危險因素。Logistic 多因素回歸分析中，校正了混雜因素后，結(jié)果顯示始透年齡（OR=0.145，P＜0.05）、首次發(fā)生感染年齡（OR=6.433，P＜0.05）、血紅蛋白（OR=1.151，P＜0.05）、血白蛋白（OR=1.508，P＜0.05）、hs-CRP（OR=0975，P＜0.05）、血白細胞（OR=1.548，P＜0.05）、透析月齡（OR=0.847，P＜0.05）、留置導管時間長（OR=0.909，P＜0.05）、吸煙（OR=0.021，P＜0.05）是血液透析患者導管相關(guān)性感染反復發(fā)作的獨立危險因素。見表3。

表3 導管相關(guān)血流感染反復發(fā)作組危險因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 預后分析 隨訪至患者死亡或至2020 年8 月31 日觀察結(jié)束日。采用Kaplan-Meier 生存分析評估單次組和反復發(fā)作組患者的生存率（61.0%和32.7%）。Log-Rank 檢驗結(jié)果顯示，兩組患者生存率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.141，P=0.042）。見圖1。

圖1 單次組與反復組患者生存率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

導管相關(guān)性感染是致病菌在導管腔內(nèi)定植或通過導管腔進入血液引起的急性感染性疾病。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高、無菌操作意識的增強及抗生素的廣泛應用，導管相關(guān)性感染已經(jīng)得到極大改善，但仍然是維持性血液透析患者嚴重并發(fā)癥之一[3]，嚴重影響患者的預后。研究表明，維持性血液透析患者發(fā)生血流感染的風險是普通人群的28 倍，是導致維持性血液透析患者死亡的第二大原因[4-5]。其中導管相關(guān)性血流感染的風險比非導管者更高[6]。本研究結(jié)果提示導管相關(guān)性感染反復發(fā)作患者的生存時間縮短，這與以往報道結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，導管相關(guān)性感染中革蘭陽性菌所占比例較高（78.8%），這與既往報道一致[7]。留置中心靜脈導管的維持性血液透析患者在透析過程中血漿蛋白與血透導管壁長期接觸，形成一層血漿蛋白膜狀類似物，稱為血漿蛋白生物膜，血漿蛋白生物膜為細菌的聚集、黏附、定植與增殖提供了營養(yǎng)[8-10]。同時革蘭陽性菌（如金黃色葡萄球菌普遍存在于醫(yī)務(wù)人員及患者體表）容易在皮膚表面定植、繁殖，且維持性血液透析患者往往免疫力低下，從而易在就診或在操作時從中心靜脈導管端口進入導管路徑感染并在血漿蛋白生物膜上形成定植。提示我們應加強對醫(yī)務(wù)人員在進行導管口處護理前要規(guī)范洗手、遵守無菌操作流程、做好操作規(guī)范宣傳以及加強血透操作培訓，以降低中心靜脈導管相關(guān)性感染[11]。在臨床工作中對于反復發(fā)作的導管相關(guān)性感染患者，需考慮血漿蛋白生物膜形成導致細菌定植，若正規(guī)抗感染治療效果不佳建議拔除血透導管重新置管并留取導管尖端培養(yǎng)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選擇抗生素規(guī)范抗感染治療。

本研究中，始透年齡、首次發(fā)生感染透析年齡、透析月齡及BMI 是導管相關(guān)性感染的危險因素，終末期腎病患者往往年齡偏大、透析月齡長、自身免疫力低下，且往往合并多器官衰竭及多種基礎(chǔ)疾病，對病毒或細菌的抵抗力差、應激性反應削弱，從而導致感染風險較普通人群高；終末期腎病患者往往伴有紅細胞生成素生成減少，紅細胞生成周期縮短，加上體內(nèi)蓄積毒素清除不充分對骨髓的抑制作用，極易發(fā)生腎性貧血[12]。同時合并蛋白質(zhì)攝入不足、消化道吸收障礙及疾病消耗等極易發(fā)生低蛋白血癥，導致免疫功能進一步降低，加重感染發(fā)生率[13]。研究表明，營養(yǎng)不良可加重導管相關(guān)性感染的發(fā)生，本研究發(fā)現(xiàn)低血紅蛋白、低白蛋白是導管相關(guān)性感染反復發(fā)作的獨立危險因素[13]。因此，需要關(guān)注血透患者營養(yǎng)不良狀況，預防腎性貧血，增加優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入。

導管留置時長與導管相關(guān)性感染存在著明顯的相關(guān)性，長期留置導管增加導管感染風險，導管不僅形成機體與外界的通道，為病菌入侵提供便利，而且由于導管口端的反復開放，病原菌能夠通過導管順利入侵血液循環(huán)系統(tǒng)中，并通過血液循環(huán)播散至全身[14-15]。因此，盡可能縮短臨時血透導管留置時長，同時對于需要長期進行維持性血液透析患者，應提前做好內(nèi)瘺，以保證血液透析的順利過渡，對于留置長期導管的患者反復發(fā)生感染，需考慮予以拔除導管重新置管或選擇內(nèi)瘺。

hs-CRP、白細胞能激活補體、促進細胞吞噬、參與機體的炎癥反應調(diào)控，對炎癥反應敏感，當機體出現(xiàn)炎癥反應時其水平會迅速升高，hs-CRP、白細胞水平升高可預測患者長期預后不良（導管相關(guān)性感染的復發(fā)或死亡）。研究證實，hs-CRP、白細胞能預測導管相關(guān)性感染患者的臨床預后及病死率[16]。本研究結(jié)果顯示，反復發(fā)作組hs-CRP、白細胞水平高于單次組，Logistic 多因素回歸分析結(jié)果顯示高hs-CRP、白細胞水平是導管相關(guān)性感染反復發(fā)作的獨立危險因素。因此，動態(tài)監(jiān)測患者血hs-CRP、白細胞水平，如hs-CRP、白細胞較基線水平明顯升高而不能用其他感染解釋時需警惕導管相關(guān)性感染發(fā)生可能。此外患者吸煙狀況及居住環(huán)境對導管相關(guān)性感染的發(fā)生也有一定的影響。