降氣平哮方治療兒童哮喘外寒內熱證120例療效觀察

尤焱南 任麗順 趙霞

1.南京中醫藥大學附屬醫院 南京 210029 2.江蘇省兒童呼吸疾?。ㄖ嗅t藥）重點實驗室

支氣管哮喘是世界范圍內常見的慢性呼吸系統疾病之一，影響全球1%～18%的人口[1]。研究發現，多達半數的哮喘患者癥狀始于兒童時期，從2000至2010年，我國兒童哮喘患病率在十年間上升43.4%[2]，不僅影響患兒生長發育，造成情緒障礙，也加重家庭和社會的負擔。由于家長認知不足，哮喘規范化管理水平參差不齊，我國哮喘整體控制情況現仍不滿意[3-4]。哮喘的用藥和管理狀況亟待改進。目前，哮喘全球防治倡議推薦的一線治療藥物為吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS），但年齡、使用技巧、依從性成為了影響療效的重要因素，長期ICS維持治療有一定不足之處[5]，也可能加重哮喘患者的氣道重塑和上皮損傷[6]。中醫藥治療小兒哮喘在控制病情，減少發作次數，減輕發作程度，提高患兒生存質量等方面具有特色和優勢。

哮喘發作內因責之于肺、脾、腎三臟之不足，痰飲留伏，外因責之于感受外邪。內有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉阻氣道，發為哮病。趙霞教授繼承前人治哮之經驗，結合臨證實踐，提出痰氣相搏為哮喘之主要病機，其中肺氣壅塞是關鍵，治哮當以降氣為要，兼以緩急化痰。小兒藩籬不固，易外感風寒；又因小兒體稟純陽，風寒在外，火熱在內，故小兒哮喘多見外寒內熱之證。正如《張氏醫通·諸氣門下·喘》所云：“哮證多屬寒包熱邪，所以遇寒即發?！盵7]針對小兒外寒內熱證，趙霞教授自擬降氣平哮方，處方由三拗湯合三子養親湯化裁，本研究采用前瞻性自身前后對照研究方法評價降氣平哮方治療哮喘發作期外寒內熱證的臨床療效及安全性，以期為哮喘的中醫治療提供一定用藥辨證思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2018年5月至2020年12月就診于南京中醫藥大學附屬醫院趙霞教授門診的哮喘發作期外寒內熱證患兒。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照 《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016版）》[8]制定，中醫疾病及證候診斷標準參照 《中醫兒科病證診斷療效標準·哮喘（修訂版）》[9]制定。病情輕重程度分級標準參照上述診斷標準及2018版《全球哮喘處理和預防策略》[10]，結合臨床實際制定哮喘主癥評分表（表1）、次癥評分表（表2）。其中，主癥中哮鳴、喘息至少有1項得分，且得分不低于3分；次癥中惡寒發熱、咽喉、舌苔、大便情況至少有1項得分，且得分不低于1分。依據評分將疾病分為輕、中、重三級：輕度3～15分、中度16～30分、重度31～45分。

表1 哮喘主癥評分表

表2 哮喘次癥評分表

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 （1）符合西醫診斷標準及中醫證候診斷標準者；（2）年齡12個月～12歲，性別不限；（3）急性起病，按照以上評分標準病情屬輕、中度者。

1.3.2 排除標準 （1）病情穩定或處于哮喘緩解期者；（2）重度哮喘、哮喘持續狀態的危重患者，以及合并肺部感染者；（3）伴有氣喘或呼吸困難的其他疾病者；（4）合并心腦血管、肝腎和造血系統等原發性疾病者；（5）對本中藥成分過敏者；（6）正在參加其他藥物臨床試驗的患者。

1.3.3 剔除、脫落標準 出現嚴重不良反應、合并其他影響觀察的病證或依從性太差者予以終止試驗；合格受試者若脫落，記錄最后一次服藥時間，填寫脫落病例表，詳細說明脫落原因。

1.4 治療與觀察方法

1.4.1 治療方案 全部患者均予降氣平哮方（麻黃、苦杏仁、黃芩、白芍、鉤藤、紫蘇子等），藥物均來源于南京中醫藥大學附屬醫院中藥房。藥物用量：1～3歲，2次/d， 每次40 mL；3～6歲，2次/d， 每次60 mL；6～12歲，2次/d，每次80 mL。 連續服藥7 d為1個療程，每7 d復診1次，共治療2個療程，隨訪2周。

除中藥外，觀察期間根據2018版《全球哮喘處理和預防策略》[10]評估患兒病情，可合并西醫基礎對癥治療，治療情況如實記錄。

1.4.2 觀察指標 詳細記錄患兒人口學特征，包括發病季節、病程長短、既往史、過敏史、家族史等信息。于治療前及治療1、2周后，觀察患兒主次癥評分，采用治療前后自身對照臨床研究方法，統計比較哮喘患兒治療前后癥狀量化總評分變化，并如實記錄治療期間不良事件。

1.4.3 療效評價標準 療效評價標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]及《中醫兒科病證診斷療效標準·哮喘（修訂版）》[9]制定。療效評價：臨床痊愈：喘息、喉間哮鳴、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀及肺部哮鳴音等體征消失或基本消失，證候評分減少≥95%；顯效：上述癥狀偶有發作，不需用藥即可緩解，肺部聽診哮鳴音基本消失，證候評分減少≥70%且＜95%；好轉：上述癥狀仍有發作，但較治療前好轉，肺部聽診偶可聞及少許哮鳴音，證候評分減少≥30%且＜70%；無效：上述癥狀及肺部哮鳴音無明顯改善甚至加重，證候評分減少＜30%。中醫療效指數（%）=（治療前主癥評分-治療后主癥評分）/治療前主癥評分×100%。有效率（%）=（臨床痊愈+顯效+好轉）/總病例數×100%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 24.0統計軟件進行統計學分析。計數資料以頻數描述。正態分布的計量資料以±s表示，組內比較用采用配對樣本t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗；非正態分布資料采用中位數表示，采用非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本試驗共納入觀察病例127例，因依從性差剔除7例，最終納入統計120例。

2.1 一般資料 患兒年齡1～12歲，平均（5.86±2.79）歲；男童85例（70.83%），女童35例（29.17%）。 發作頻次方面，1～2年發作1次者1例、每年發作1～3次者44例、3～6次者48例、6～9次者15例、9次及以上者12例。好發季節方面，無明顯好發季節者61例、好發于春季11例、春秋季7例、秋冬季32例、冬季5例、冬春季4例。病程方面，發作最長病程10年4個月，最短2個月，平均（33.24±1.78）個月。

明確否認過敏史者10例，多數未進行相關檢測，其他包括花粉過敏6例，塵螨41例，牛奶8例，雞蛋15例，海鮮14例，水果如芒果、菠蘿2例，小麥、大豆過敏6例，牛肉過敏1例，頭孢類抗生素過敏2例。家族史方面，明確否認過敏性疾病家族史60例，父母或祖父等一方有哮喘病史20例，一方有變應性鼻炎病史31例，一方有神經性皮炎等過敏性皮膚病病史8例，一方有過敏性紫癜病史1例。

2.2 療效分析

2.2.1 降氣平哮方療效 120例患兒中，治療1周后臨床痊愈0例、顯效38例、好轉67例、無效15例，總有效率87.5%；治療2周后臨床痊愈4例、顯效82例、好轉31例、無效3例，總有效率97.5%。見表3。

表3 降氣平哮方療效

2.2.2 患兒治療前后中醫證候評分比較 Wilcoxon符號秩和檢驗提示，治療前和治療1、2周后兩兩比較，中醫證候評分差異有統計學意義（P＜0.01）。見表4。

表4 患兒中醫證候評分比較

2.2.3 患兒治療前后主癥療效比較 主癥包括哮鳴、喘息、咳嗽、痰液、胸悶等5個方面。Wilcoxon符號秩和檢驗發現，與治療前比較，治療1周和2周后5個主癥評分以及主癥總評分差異具有統計學意義（P＜0.01）。見表5。說明降氣平哮方能有效改善哮喘主要癥狀。

表5 降氣平哮方治療主癥療效情況統計

2.2.4 患兒治療前后次癥療效比較 次癥包括鼻塞流涕、津液、咽喉、惡寒發熱、夜寐、二便、舌苔等8個方面。Wilcoxon符號秩和檢驗發現，與治療前比較，治療1周后的鼻塞流涕、咽喉、夜寐評分差異有統計學意義（P＜0.01）；治療2周后，除上述3個癥候外，大便、舌苔評分差異有統計學意義（P＜0.01）。見表6。提示降氣平哮方在治療1周時可明顯改善鼻塞流涕等3個次癥表現，大便以及舌苔等在治療2周后得以改善。另外，與治療前比較，治療后口干與否、惡寒發熱、小便等評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表6 降氣平哮方治療次癥療效比較

2.2.5 基于病情分級觀察中醫療效指數變化 120例患兒中輕型68例、中型52例。治療1周時，輕型總評分為（58.34±21.04）分，中型總評分為（54.75±21.65）分；治療2周時，輕型總評分為（73.77±21.33）分，中型總評分為（77.58±13.44）分。獨立樣本t檢驗提示，治療1周及2周時，輕度發作與中度發作間中醫療效指數差異無統計學意義（P＞0.05），說明哮喘發作程度并不影響降氣平哮方的療效。

2.3 不良反應觀察 本次治療及隨訪期間，所有患兒均未出現惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈等不良反應。

3 討論

《素問·至真要大論篇》云：“諸氣膹郁，皆屬于肺。”嚴用和[12]《濟生方·咳喘痰飲門·喘論治》又言“諸氣者皆屬于肺，諸喘者亦屬于肺”，實喘乃肺受邪，首先是氣壅而不降。朱丹溪[13]提出哮喘專主于痰，《癥因脈治·哮病論·哮病》直言：“哮病之因，痰飲留伏，結成窠臼，潛伏于內?！盵14]氣機逆亂、痰飲留伏是哮病主要病機。小兒肺常不足，常感外寒；葉天士[15]《幼科要略·總論》指出：“襁褓小兒，體屬純陽，所患熱病最多。”小兒純陽之體，可因痰飲留伏，陽氣被遏生熱；飲食不節，積滯內停化熱；心肝有余，郁而不疏化熱；以及外感入里化熱。

趙霞教授根據哮喘痰氣相搏之病機、小兒哮喘發作外寒內熱的證候特點，提出降氣為治療哮喘的大法，認為降氣能開肺、能緩急、能平哮、能化痰，由此自擬降氣平哮方。方中麻黃乃治哮首藥，善解表散寒、宣肺平喘；杏仁降利肺氣，又兼宣發，兩者相合，宣降相因，肺氣通調；黃芩清肺瀉火、燥濕化痰，黃芩合麻黃，辛苦并施，寒溫兼用，三者宣降同調，清肅協同。新三子之蘇子降氣化痰，萊菔子下氣祛痰，又善消食導滯，車前子清肺化痰，佐白芍斂陰和營以助衛氣，鉤藤輕清透邪以祛伏風，全方升降同調，以降為要，清溫并舉，痰氣同治，肅肺不耗氣，清肺不涼遏，共奏降氣平喘、止咳化痰、解表清里之功。本方之特點在于易溫肺豁痰之白芥子為車前子，導下焦之痰，引邪外出?，F代醫學認為，哮喘的病理基礎為慢性氣道炎癥，輔助性T（helper T cell，Th）1/Th2細胞比例失衡是哮喘的重要免疫發病機制之一。研究表明，車前子有較強的抗炎、抗氧化和調節免疫作用[16]，能降低皮膚等毛細血管通透性[17]。大粒車前子多糖可調控樹突狀細胞分泌Th1、Th2型細胞因子及趨化因子的水平，進一步誘導Th1型細胞免疫應答[18]。另外，哮喘患兒多屬過敏體質，僵蠶、地龍等動物藥雖可解痙緩急，卻有易過敏之虞，因此趙霞教授選擇緩急祛風藥時，喜用植物藥，選用鉤藤甘寒清透、祛風解痙，白芍酸甘斂陰、助衛緩急，入肝經尤可防木火刑金。哮喘患兒夜間癥狀明顯或加重，可能與神經內分泌系統晝夜節律、血管活性物質節律、炎癥細胞分泌介質節律、氣道反應性節律、肺功能晝夜節律等有關。鉤藤中有鉤藤堿與異鉤藤堿，其中以異鉤藤堿的作用最佳[19]。研究表明，異鉤藤堿可通過血管緊張素1型受體（angiotensin type 1 receptor，AT1R）及下游非受體酪氨酸激酶蛋白（non-receptor tyrosine kinase，Src）信號通路，調控血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）誘導的血管平滑肌細胞時鐘基因表達的晝夜節律[20]。前期研究已初步證實，該方可減輕小鼠肺組織炎癥浸潤，減少管腔分泌物，降低肺泡灌洗液中白細胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、IL-13等炎癥因子表達，緩解氣道高反應性，改善哮喘小鼠肺功能。

本研究顯示，降氣平哮方治療輕中度哮喘發作，能明顯改善哮喘患兒哮鳴、喘息、咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀，還可緩解鼻塞流涕、咽喉紅腫、夜寐不安、大便干結、舌苔黃膩之象。受時間和條件限制，本研究過程中尚未設置對照組，而且樣本量較少，治療及觀察周期較短，今后可針對該方設計大樣本、隨機對照臨床試驗以進一步驗證臨床效果。