基于數據挖掘方法分析乳腺癌的中醫證治規律

劉玲 胡淼 顧佳麟 霍介格

1.南京中醫藥大學第三臨床醫學院 南京 210046 2.江蘇省中西醫結合醫院

乳腺癌是目前常見的惡性腫瘤之一，根據2020年全球癌癥數據統計顯示，女性乳腺癌首次超過肺癌，成為2020年全球癌癥的主要原因，估計有230萬例新發病例，占所有癌癥病例的11.7%，也是全球癌癥死亡的第五大原因，2020年有68.5萬患者死亡[1]。在中國，乳腺癌位居女性惡性腫瘤發病率首位，相比于西方國家，發病年齡日趨年輕化[2]。目前乳腺癌的治療主要包括手術、放化療、內分泌治療、靶向治療和免疫治療等，盡管治療手段不斷豐富，生存率有所提高，但治療所產生的不良反應仍然影響患者的生存質量。多項研究表明，中西醫結合治療乳腺癌，可以減輕放化療的不良反應，增強機體免疫力，有效防治乳腺癌的復發和轉移，明顯提高患者生存質量，延長患者生存時間[3]。然而，目前關于乳腺癌的中醫證型尚無統一標準，本文研究整理了近10年來中國知識資源總庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬方數據學術論文總庫（Wanfang Database）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP Database for Chinese Technical Periodicals）中收錄的中醫藥及中西醫結合治療乳腺癌的相關文獻，以期探討目前乳腺癌的中醫證型分布及用藥規律，為臨床預防和治療乳腺癌提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 數據來源 以醫學文獻數據庫CNKI、萬方數據庫、維普數據庫為基礎，檢索中醫藥及中西醫結合治療乳腺癌的相關文獻。

1.2 文獻檢索方法 以“乳腺癌”“中西醫”“中醫藥”“治療”為關鍵詞或主題詞，進行高級檢索，檢索年限為2010年1月至2020年12月，采用雙人雙機獨立檢索，直至檢索到的文獻數量一致。按照納入標準和排除標準閱讀文獻題目和摘要，進行初篩與分類，并排除重復文獻，全文閱讀后再次篩選。

1.3 納入標準 （1）患者乳腺癌診斷明確；（2）名老中醫治療乳腺癌學術經驗總結；（3）以中醫藥或中西醫結合為治療方法的臨床對照研究；（4）采用純中醫藥治療或中西醫結合治療，且療效顯著（包括生存期延長或者生存質量改善）；（5）所選取的文獻中醫證型、中藥組方明確，包含具體的中藥組成（包括自擬方及協定方）。

1.4 排除標準 （1）綜述文獻及個案報道；（2）重復發表的文獻，僅保留1篇；（3）運用中醫藥治療手術或放化療后并發癥的文獻；（4）以實驗動物、腫瘤細胞為研究對象的文獻；（5）采用中成藥或自擬方，而無具體方藥組成的文獻；（6）以針灸或中藥外治及中藥注射液為主要治療方法的文獻。

1.5 證型統計 參考“十三五”規劃教材《中醫診斷學》所錄證型標準，對中醫證型進行規范化處理。

1.6 中藥統計 相同藥物不同炮制方法按照同種藥物進行統計；藥物歸經、性味等缺一者則不統計歸經以及四氣五味，藥物名稱、功能分類及性味歸經參考“十三五”規劃教材《中藥學》和《中藥大辭典》所記載的藥物進行歸類。

1.7 統計學分析 運用Microsoft Office Excel 2019軟件，建立中醫藥治療乳腺癌數據庫。首先對中醫證型進行統計；其次對中藥進行頻次統計分析、藥物功效分類、性味歸經分析；再次應用數據挖掘技術，運用SPSS Modeler 18.0軟件和SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物進行關聯規則分析和聚類分析，挖掘文獻中治療乳腺癌的高頻藥物組合，分析用藥特點、處方結構；最后總結出中醫藥治療乳腺癌的證型分布及用藥規律。

2 結果

2.1 文獻分析 檢索起止時間為2010年1月至2020年12月，共檢索到相關文獻共3 689篇，按照納入和排除標準進行初篩與分類，并排除重復文獻，全文閱讀后再次篩選，最終得到45篇臨床對照研究、14篇名老中醫治療乳腺癌經驗文獻。具體流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 證型分析 對篩選出的59篇文獻進行統計分析，共總結出27種中醫證候，以氣血兩虛、氣陰兩虛、肝郁脾虛、肝郁氣滯等證型為主。見表1。

表1 乳腺癌證型頻次及比例

2.3 用藥分析 對篩選出的59篇文獻中涉及到的中藥進行統計，共記載了159種中藥，出現頻次達937次，使用頻次在10次及以上的中藥見表2。對藥物功效進行分類，出現頻次較多的為補虛藥和清熱藥，其次是利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥。見表3。對藥物性味歸經進行統計，藥性以寒、溫為主，藥味以甘、苦、辛為主，多歸肝、脾、腎經。見圖2。

表2 用藥頻次≥10的單味中藥

表3 用藥功效分類

圖2 藥物性味歸經統計雷達圖

2.4 基于關聯規則的組方規律分析

2.4.1 藥對關聯規則分析 使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對頻次≥10的中藥進行關聯規則分析，采用Apriori算法，設置支持度≥30%，置信度≥75%。依據藥物組合支持度從高到低排列，支持度30%以上的藥對共有16對，前5位分別是白術-茯苓、茯苓-白術、白術-黃芪、茯苓-黃芪-白術、茯苓-甘草-白術。見表4。

表4 藥對關聯規則分析

2.4.2 關聯網絡圖分析 將中醫藥治療乳腺癌的頻次≥10的中藥進行藥物關聯網絡圖分析。結合表4關聯分析可以看出，藥物以黃芪、白術、茯苓、甘草組合使用的可能性較大，比其他藥物組合使用概率要高。見圖3。

圖3 高頻藥物關聯網絡圖

2.5 高頻藥物聚類分析 使用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對頻次≥10的中藥進行系統聚類分析，繪制組間聯接聚類分析譜系圖。采用組間聯接的方法，選擇Pearson相關系數，生成樹狀聚類圖，共獲得6類核心藥物組合。見圖4、表5。

圖4 處方聚類分析樹狀圖

表5 處方藥物聚類分析結果

3 討論

乳腺癌屬中醫“乳巖”“乳石癰”“乳石”“石奶”“翻花石榴”等范疇，早在隋代巢元方[4]《諸病源候論·乳石癰候》中就有記載：“乳石癰之狀，微強不甚大，不赤，微痛熱，熱自歇，是足陽明之脈，有下于乳者，其經虛，為風寒氣客之，則血澀結成癰腫。而寒少熱多者，則無大熱，但結核如石，謂之乳石癰。”除此之外，宋代陳自明[5]450在《婦人大全良方》中也有關于乳腺癌的詳細記載：“若初起，內結小核，或如鱉棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，山巖崩破如熟石榴，或內潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖。”以上關于乳巖、乳石癰的記載，與現代乳腺癌所見乳房腫塊堅硬、乳房皮膚橘皮樣變等臨床特點基本相似。

隨著現代中醫對腫瘤研究的進一步發展，中醫藥對于治療乳腺癌的經驗也在不斷豐富。本研究通過現代數據挖掘技術研究醫學文獻，總結中醫藥治療乳腺癌的證型分布及用藥規律，以期為臨床辨證、用藥以及相關研究提供參考方向。

本研究發現，乳腺癌所涉及的證型主要以氣血兩虛、氣陰兩虛、肝郁脾虛、肝郁氣滯為主。“正虛”是導致乳腺癌發生和進展的關鍵病機，正如《外證醫案匯編》中言：“正氣虛則為巖。”[6]機體正氣不足，無力推動血行，氣血津液運行不暢，津聚為痰，血停為瘀，阻滯乳絡，日久痰凝、瘀血結聚而成乳腺癌，以氣血兩虛、氣陰兩虛為最常見的證型。氣血兩虛證的形成，主要是乳腺癌患者經過手術、放化療等治療后，機體不耐攻伐，正氣漸損，終致氣血兩虛；或因化療藥物損傷患者脾胃功能，脾胃運化失調，氣血津液生化乏源，則可見氣血兩虛之證；或因晚期患者腫瘤細胞的生長、擴散，久病氣血津液俱損，也可致氣血兩虛之證。氣陰兩虛證的形成主要是因為癌毒的侵襲以及放療對機體的損傷。癌毒傷正，易耗傷元氣及陰津，故多見氣陰兩虛[7]；中醫學認為放療射線具有“火熱毒邪”的致病特點[8]，火熱之邪灼津耗氣，易造成氣陰兩虛證；又因血屬陰類，血虛及陰，氣陰兩虛證也可由氣血兩虛證發展而來。在乳腺癌的辨證中肝郁氣滯證和肝郁脾虛證亦為常見證型。肝郁氣滯也是乳腺癌發生的重要病機，女子以肝為先天，肝主疏泄，為一身氣機之樞紐，肝氣疏泄順暢，則氣機調達，氣血和調，經絡通利，臟腑功能協調有度。《靈樞·五音五味》言“婦人之生，有余于氣，不足于血，以其脫血也”，乳腺癌患者確診后常常會伴隨負面情緒的堆積，如焦慮、悲傷、憤怒等，而女性情緒變化由肝所主，情志所傷，導致肝臟功能失常。朱丹溪[9]《格致余論》中記載：“憂怒抑郁，昕夕累積，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核，名曰奶巖。”肝為風木之臟，喜條達而惡抑郁，憂郁傷肝，致肝失疏泄，臟腑氣機升降失度，氣血不暢；肝氣不疏，可橫逆犯脾，或憂思傷脾，脾失健運，水液代謝失調，痰濁內生，致氣滯、痰濕、瘀血互結，膠結日久形成癌毒，阻滯于乳絡，而致乳巖。

在用藥方面，使用頻次最多的為補虛藥，排在后面的依次為清熱藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥以及化痰藥等。如使用頻次前10味的有6味補虛藥（白術、甘草、黃芪、白芍、當歸、熟地黃），其余4味分別是利水滲濕藥（茯苓）、理氣藥（陳皮）、解表藥（柴胡）和清熱藥 （白花蛇舌草）。補虛藥中涵蓋了補氣藥和補血藥。《醫宗必讀》曰：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”[10]強調輔助正氣的重要性，《難經·八難》載：“氣者，人之根本也。”[11]正氣強盛于內，邪氣難以侵犯，腫瘤可受到抑制或不致發病[12]。《婦人大全良方》言：“婦人以血為基本。”[5]4肝為藏血之臟，若肝無所藏，肝失濡養，則疏泄無權，氣機調節失暢，血虛而氣滯，氣滯則血瘀，故治療時強調養血柔肝。使用頻次第2位的為清熱藥，清熱藥中又以白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮使用頻率最高，有研究表明，三者均能夠抑制乳腺癌細胞的增殖，并促進細胞凋亡，從而具有抗腫瘤作用[13-15]。痰濕、瘀血、癌毒等病理產物的堆積與乳腺癌的發生發展密切相關，因此利水滲濕藥、活血化瘀藥及化痰藥的使用必不可少。肝郁氣滯為乳腺癌發病的重要因素，疏肝解郁之品可調暢氣機、疏解肝郁，以推動血液運行、津液輸布，促進病理產物排出，故理氣藥在乳腺癌的治療過程中也扮演了重要的角色。

藥物的歸經及四氣五味分析顯示，乳腺癌用藥性以寒、溫為主，味多甘、苦、辛，歸經以肝、脾、腎三經為主。寒性藥物使用頻次較高，發揮清熱解毒抗癌的作用，而溫性藥物的頻次僅次于寒性藥物，提示在臨床診療中，不能一味見瘤消瘤，當攻補兼施、寒溫并用。《素問·調經論》中有記載：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣而不能流，溫則消而去之。”樓麗華教授運用溫陽補氣之法，通達陽氣，調整陰陽，讓體內陰陽恢復平衡，從而達到治療乳腺癌的目的[16]。甘者入脾，一則補益和中，顧護后天脾胃；二則以土榮木，養肝柔肝。苦者，能瀉、能燥，瀉能清熱解毒抗癌，燥能化痰利濕，可用于乳腺癌證見熱、毒、痰者。辛者，能散、能行，以理氣藥、活血藥為多見，可用于乳腺癌證見氣滯血瘀者。藥物的歸經理論最早見于《神農本草經》，其實質是宏觀的靶向思維，根據藥物的歸經，對臟腑經絡進行選擇，直接作用于靶向臟器[17]。本研究提示，乳腺癌的用藥歸經以肝、脾、腎三經為主。《黃帝內經》中有記載：“足陽明胃經，行貫乳中；足太陰脾經，絡胃上膈，布于胸中；足厥陰肝經上膈，布胸脅繞乳頭而行；足少陰腎經，上貫肝膈而與乳聯。”肝經循行經過乳房，肝主疏泄，調節情志，使得全身氣血通調，則乳腺功能正常；脾為后天之本，運化水谷精微，輸布氣血津液，乳腺得以滋養；腎為先天之本，是人體生命活動的本源，主藏精，促進乳腺發育。肝脾腎三臟的充盈和協調，是預防和控制乳腺癌發生、發展乃至治愈的重要基礎[18]。

對中醫藥治療乳腺癌的高頻藥物進行關聯規則分析可見，支持度較高的藥物組合中白術-茯苓、茯苓-白術、白術-黃芪占前三位，表明白術、茯苓、黃芪在治療乳腺癌的過程中發揮著重要作用。白術、茯苓取四君子湯之意，兩者味甘，皆入脾經，共奏健脾補中之效；黃芪為補益脾氣之要藥，《金匱要略》強調“四季脾旺不受邪”，可知現代中醫藥治療乳腺癌尤其重視補益中焦脾胃，遵循以補氣為主的治療大法。現代研究表明，白術的活性成分具有免疫調節功能，主要通過增強機體的免疫功能而發揮抗腫瘤作用[19]。茯苓可通過提高巨噬細胞的吞噬功能，促進免疫球蛋白的形成，激活免疫監測系統，實現抗腫瘤作用[20]。黃芪能促進固有免疫、適應性免疫反應間接殺傷腫瘤；又可通過多種途徑直接抑制腫瘤細胞；還可協同化療，能增強療效又能減輕其不良反應，促進患者的預后康復[21]。

對中醫治療乳腺癌方劑中的高頻藥物進行聚類分析，共得到6組聚類方。第一類：茯苓、白術補氣健脾利濕，白花蛇舌草、半枝蓮、浙貝母清熱化痰散結，主要針對脾虛痰結之證；第二類：黃芪補脾益氣，薏苡仁解毒散結，莪術破血行氣、消積止痛，主要針對氣虛瘀結之證；第三類：黨參補中益氣，陳皮、半夏燥濕化痰，主要針對脾虛痰凝之證；第四類：熟地黃、山茱萸、山藥取六味地黃丸“三補”之意，滋養肝脾腎三陰，牡丹皮清瀉相火，主要針對肝脾腎虧虛之證；第五類：太子參補氣養陰，麥冬清熱養陰，五味子益氣斂陰，甘草補脾益氣，牡蠣滋陰潛陽，山慈菇清熱解毒、化痰散結，主要針對氣陰兩虛之證；第六類：柴胡疏肝解郁，白芍養血斂陰，當歸養血和血，川芎行氣活血，主要針對肝郁血虛之證。聚類分析結果主要體現了補氣健脾、補益肝腎、補氣養陰、疏肝養血、化痰散結等治療原則。

本文運用數據挖掘技術對中醫藥治療乳腺癌的證型、用藥頻次、性味歸經及藥對藥組等進行了分析總結，結果發現中醫藥治療乳腺癌的用藥規律主要以調補中焦脾胃為主，補益肝腎、疏肝養血，并配合化痰散結之法，與所總結的主要證型相符。本研究結果對指導臨床用藥有一定的參考價值。