卒中相關性肺炎病原菌分布及耐藥性分析

趙永娟，陳志營，何羅瑋，李 雪，楊 幸

(吉林大學中日聯誼醫院 呼吸科，吉林 長春130033)

肺部感染是腦卒中患者最常見的并發癥，我國卒中患者合并肺炎/肺部感染居所有卒中相關并發癥的首位[1]。卒中相關性肺炎(SAP)是2003年由Hilker首先提出[2]，根據英國多學科專家組成的SAP共識小組2015年發表的共識，將SAP定義為非機械通氣的卒中患者在發病7天內新出現的肺炎[3]。SAP是加重卒中后腦損傷和卒中后致死的重要危險因素[4-6]，且增加住院費用，延長住院時間，預后較差[7-9]。流行病學數據顯示SAP的發病率為7%-38%[3]，SAP患者由于意識障礙、臥床、吞咽功能異常、侵入性診療操作等，其病原菌以革蘭陰性菌為主，多種細菌及厭氧菌混合感染多見[3，9]，且易出現多耐藥菌，而不同地區不同醫院細菌有所不同，此外近年來隨著抗菌藥物的廣泛使用，肺部感染病原菌譜變遷及其產生的耐藥性給臨床早期用藥帶來一定困難，因此，有必要定期對SAP進行病原菌分析以明確病原菌譜分布及耐藥特點。本研究通過分析SAP患者病原菌的分布特點及主要病原菌的耐藥情況，為臨床合理應用抗菌藥物提供指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年12月-2021年6月吉林大學中日聯誼醫院收治的腦卒中患者臨床資料，共納入73例SAP患者，年齡47-93歲，平均年齡70.3±10.3歲，男47例(占64.4%)，女26例(占35.6%)，男女比例為1.8∶1。缺血性腦卒中53例，出血性腦卒中20例。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②經臨床診斷、影像學檢查確診為腦卒中，且符合全國第四屆腦血管疾病會議制定的腦卒中診斷標準[10]；③SAP者，符合卒中相關性肺炎診治中國專家共識(2019更新版)[3]診斷標準；④住院期間未進行機械通氣；⑤臨床資料齊全，且具備陽性痰培養結果。

排除標準：①短暫性腦缺血發作(TIA)；②住院時間不足1天；③入院前存在肺部感染性疾病；④病例資料不完整。

1.3 臨床資料收集

所有SAP患者入院24 h內收集痰液，痰液合格標準為：(1)低倍鏡視野下白細胞>25 個；(2)低倍鏡視野下鱗狀上皮細胞<10個，若患者痰液不合格，則重新留取痰液送檢。并收集患者的臨床資料，包括：性別、年齡、腦卒中類型(缺血性卒中、出血性卒中)、痰培養病原菌類型及藥敏結果。

1.4 統計學方法

原始數據用EXCEL 表記錄，采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，定量資料采用t檢驗，定性資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 SAP患者病原菌類型及構成比

SAP患者痰培養結果陽性73例，痰培養陽性率為34.93%(腦卒中患者數為209例)，其中培養出1種病原菌的有63例(86.30%)，2種及以上病原菌的有10例(13.70%)。痰培養分離出病原菌16種，共82株，其中革蘭陰性菌占57株(69.51%)，排名前四位的是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌，革蘭陽性菌占13株(15.86%)，以金黃色葡萄球菌為主，真菌占12株(14.63%)，以白色念珠菌最常見。見表1。

表1 SAP患者致病菌的分布和構成比(n/株；百分率%)

2.2 SAP主要病原菌的藥敏試驗結果分析

2.2.1主要革蘭陰性菌對不同抗菌藥物的耐藥率比較 57株革蘭陰性菌中，除銅綠假單胞菌對替加環素天然耐藥外，余革蘭陰性菌對替加環素均敏感；肺炎克雷伯菌檢出率為23.17%，其對碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢類抗菌藥物均較為敏感，對米諾環素、多西環素、復方新諾明、喹諾酮類、半合成青霉素不同程度耐藥；鮑曼不動桿菌檢出率為12.20%，其除對黏菌素的耐藥率為0外，對其他各類抗菌藥物均不同程度耐藥；大腸埃希菌檢出率為9.75%，其對碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦均較為敏感，對米諾環素、多西環素、復方新諾明、喹諾酮類及半合成青霉素耐藥性較高。嗜麥芽窄食單胞菌檢出率為6.09%，其對左氧氟沙星、復方新諾明敏感性較高，對頭孢他啶、米諾環素不同程度耐藥；銅綠假單胞菌的檢出率4.88%。除上述病原菌外，病例組中還培養出陰溝桿菌、產氣克雷伯桿菌、皮特不動桿菌、摩根菌等，但由于例數較少，故表中未予列出。主要革蘭陰性菌對不同抗菌藥物的耐藥情況見表2。

表2 SAP患者主要革蘭陰性菌耐藥率(n/株；百分率)

2.2.2主要革蘭陽性菌對不同抗菌藥物的耐藥率比較 13株革蘭陽性菌中，主要致病菌為金黃色葡萄球菌，檢出率為8.54%，暫未發現其對利奈唑胺、萬古霉素、替加環素的耐藥菌株，對慶大霉素和復方新諾明耐藥率較低，均為14.29%；對克林霉素、紅霉素的耐藥率分別為57.14%、85.71%，也發現多個菌株對左氧氟沙星、環丙沙星耐藥；其耐藥情況見表3。

表3 SAP患者金黃色葡萄球菌耐藥率(n/株；百分率)

2.3 不同卒中類型 SAP 病原菌構成比較

73例SAP患者中，缺血性卒中53例，出血性卒中20例。結果顯示，不同卒中類型SAP患者的病原菌構成沒有統計學差異(P<0.01)(見表4)。

表4 不同卒中類型SAP病原菌構成比較(n/株；百分率%)

3 討論

腦卒中患者感染性死亡的主要原因是SAP，除了積極預防SAP發生外，分析不同地區、不同醫院SAP患者痰培養病原菌分布，準確辨別SAP致病菌，選擇合適抗菌藥物，能更好的針對性、精準化、個體化抗感染治療，能有效控制感染和改善患者預后，是目前臨床醫生研究的重點和難點[11-12]。SAP抗感染的治療原則是經驗性治療與目標性治療有機結合，初始經驗性治療應盡早、及時、充分，同時應該高度重視病原學檢查，以早期、準確地獲得目標性治療的證據，優化抗感染治療方案。SAP初始抗感染治療方案選擇的前提是了解SAP病原學分布及耐藥情況，且應該綜合考慮發病時間、宿主因素、年齡、PK/PD特征以及兼顧厭氧菌的混合感染等因素，選擇起效迅速、神經毒性和肝腎毒性較低的抗感染藥物。在初始經驗性抗感染治療的基礎上，應盡快通過臨床標本培養和藥敏鑒定，從而確定致病原為目標治療提供依據。

根據2021年CHINET中國細菌耐藥監測網數據顯示，呼吸道標本主要菌種為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等；革蘭陰性菌陽性率為70.2%，檢出率靠前的依次為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌；革蘭陽性菌陽性率為29.8%，以金黃色葡萄球菌為主。本項研究結果顯示，SAP病原菌以革蘭陰性菌為主，與此前相關報道一致[3,9,12-15]，革蘭陰性菌檢出率為69.51%，主要包括肺炎克雷伯菌(23.17%)、鮑曼不動桿菌(12.20%)、大腸埃希菌(9.75%)、嗜麥芽窄食單胞菌(6.09%)、銅綠假單胞菌(4.88%)、黏質沙雷菌黏質亞種(4.88%)、陰溝桿菌(2.44%)等；革蘭陽性菌占15.86%，以金黃色葡萄球菌最多見為8.54%；真菌占14.63%，主要為白色念珠菌。本項研究中，SAP患者細菌前五位的分別是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌，與CHINET等國內報道[15-20]存在一定的差異，這可能與研究對象選擇標準不同、地區差異等有關。本研究中，缺血性腦卒中SAP分離的革蘭陰性菌比例為73.68%(42/57株)、革蘭陽性菌比例為14.04%(8/57株)，出血性腦卒中SAP分離的革蘭陰性菌比例為60.00%(15/25株)、革蘭陽性菌比例為20.00%(5/25株)；兩組不同類型腦卒中痰培養分離的菌株構成比無明顯差異，與廖泳研究所不同[9]，造成兩組菌株分布差異的原因可能為不同類型的腦卒中康復情況及治療有很大的差異、統計樣本數少等。

本項研究中的57株革蘭陰性菌，除銅綠假單胞菌對替加環素天然耐藥外，余革蘭陰性菌對替加環素均敏感。肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對美羅培南、亞胺培南無耐藥，這與朱穎等報道[18，21]研究結果相一致。肺炎克雷伯菌對哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢類抗菌藥物均較為敏感，對米諾環素、多西環素、氨曲南、復方新諾明、喹諾酮類、半合成青霉素不同程度耐藥；大腸埃希菌對哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、妥布霉素均較為敏感，對米諾環素、多西環素、復方新諾明、喹諾酮類及半合成青霉素耐藥性較高，臨床上對于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌感染的SAP患者，可考慮選擇碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、頭孢他啶、替加環素等，必要時聯合用藥，而喹諾酮類、半合成青霉素不能作為首選治療用藥。鮑曼不動桿菌除對黏菌素的耐藥檢出率為0外，對其他各類抗菌藥物均不同程度耐藥，臨床上選擇替加環素、黏菌素治療鮑曼不動桿菌感染，必要時聯合用藥。嗜麥芽窄食單胞菌檢出率為6.09%，其對左氧氟沙星、復方新諾明敏感性較高，臨床上可作為首選。

本項研究中，檢出的革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌(7株，8.54%)為主。近年來耐萬古霉素金葡菌肺炎感染有增加趨勢。我們的數據中暫未檢出耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。金黃色葡萄球菌對普通青霉素、苯唑西林的耐藥率達100%，對慶大霉素和復方新諾明耐藥率均為14.29%，對克林霉素、紅霉素的耐藥率分別為57.14%、85.71%，對左氧氟沙星、環丙沙星不同程度耐藥，耐藥率達42.86%；萬古霉素、利奈唑胺依然是治療耐藥金葡菌感染的有效手段[22]。

本項研究中，不管是缺血性卒中SAP患者還是出血性卒中SAP患者，均檢出紋帶棒狀桿菌，共4株，占4.88%。有研究發現，紋帶棒狀桿菌培養陽性的患者中有16.7%-33.3%存在腦梗死或腦梗死后遺癥[23-25]，但目前暫無對紋帶棒狀桿菌診治的專家共識，而有研究發現紋帶棒狀桿菌多對萬古霉素、利奈唑胺、利福平高敏感[23-25]，我院未對紋帶棒狀桿菌進行耐藥性分析，近幾年臨床上紋帶棒狀桿菌檢出率增多，需引起重視及甄別致病菌或定植菌的感染，合理使用抗菌藥物。

本項研究中真菌檢出率為14.63%，主要為白色念珠菌，與早前報導的數據相近[25-26]。臨床調查顯示，SAP感染真菌及伴真菌混合感染逐漸遞增[3,9,12]，且多數繼發于基礎疾病多、病情嚴重患者，早期診斷率較低[27-28]，考慮原因為SAP患者特別是腦梗死患者以老年人為主，自身特點為基礎慢性疾病多、機體抵抗力低、營養不良、細菌定植、感染后癥狀較難控制等，目前廣譜抗菌藥物廣泛使用，也使SAP患者合并真菌感染逐漸增多。臨床上應關注此類感染，合理有效應用抗生素，減少因抗生素過渡使用引起的繼發性真菌感染及二重感染的發生。

通過本項研究發現，SAP患者病原菌以革蘭陰性菌為主，且有不同程度耐藥性，與社區獲得性肺炎的常見病原菌截然不同，臨床醫師應根據患者的病情嚴重程度和病區耐藥菌分布制定合理的經驗性抗感染策略，并根據痰病原菌培養結果及藥敏結果科學合理調整抗菌藥物，對臨床抗菌用藥選擇具有指導意義，以減少細菌耐藥性的產生。根據本項研究結果，我們建議，應定期監測本地區的SAP病原學分布規律及耐藥情況變化，用以指導SAP的治療，以便臨床醫師制定更加有效的經驗性抗感染策略；此外我們應該通過mNGS等新的檢測技術，提高病原學檢出率，為SAP的治療提供病原學依據。