急性腎損傷相關生物標志物的臨床研究進展

郭 嬙，王 帥，霍鵬飛，趙忠巖

(吉林大學中日聯誼醫院 重癥醫學科，吉林 長春130033)

急性腎損傷(AKI)是ICU的常見并發癥之一，是一種與眾多不良預后相關的臨床疾病。2017 年急性疾病質量倡議(ADQI)提出的急性腎臟病(AKD)新定義將 AKI、AKD、慢性腎臟病(CKD)視為同一疾病的不同階段[1]。AKI的早期診斷對制定確切的治療至關重要，可以減少腎臟替代治療并降低死亡率。目前臨床主要應用肌酐(Cre)以及腎小球濾過率(GFR)進行腎臟功能的診斷和評估，現將一些腎臟相關生物標志物的臨床研究進展綜述如下。

1 評估腎小球濾過功能標志物

1.1 肌酐

肌酐是目前臨床上常用的檢測腎功能的指標，但由于GFR下降至正常的50%以下時Cre才顯著升高[2]，Cre升高并超過正常范圍時，腎小球濾過率已明顯受損，表明已發生腎實質損害[3]。并且肌酐受多種因素影響，使用血肌酐作為腎功能判斷標準可能會延遲AKI的識別[4]。

1.2 尿素

尿素是蛋白質在體內代謝的產物，主要經過腎臟排出體外，可用于評估腎小球濾過功能。但尿素濃度受很多腎外因素的影響[5]。因此，尿素作為評估腎臟功能的標志物之一，其準確性和敏感性均欠佳。

1.3 胱抑素C(Cys C)

Cys C作為一種腎小球濾過的生物標記，是一種大小為13 kDa的低分子量蛋白質。Cys C被認為是血清肌酐評估GFR的潛在替代方法。Cys C無組織學特異性，在機體內產生恒定，不受年齡、性別、飲食和肌肉容積等因素的影響[6]。當腎小球濾過功能損害越大，Cys C的升高越顯著，因此對預測急性腎損傷的發生具有較高準確度[7]。Shlipak等人的研究提供了證據表明使用Cys C可以改善估算的腎小球濾過率(eGFR)在風險分類中的作用，基于Cys C測量的eGFR方程可用于檢測增加的不良結果風險，而基于肌酐的eGFR計算未檢測到這些風險[8]。

1.4 β2-微球蛋白

β2-微球蛋白于1964年首次在患有Wilson病或鎘中毒的受試者的尿液中發現。它是一種分子量為100的氨基酸蛋白質，分子量相對較小(11,800 Da)[9]。有研究評估了β2-微球蛋白作為新型生物標志物是否可以改善中高?；颊叩募毙阅I損傷風險預測。實驗數據表明β2-微球蛋白在預測包括腎功能衰竭在內的預后方面，β2-微球蛋白相比血清肌酐對于評估GFR具有優勢[10]。

1.5 不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和對稱二甲基精氨酸(SDMA)

ADMA參與腎臟纖維化的病理過程[11]。McDermott提供的證據表明，SDMA主要通過腎臟排泄消除，而ADMA主要通過代謝消除。來自Kielstein等人的薈萃分析證實SDMA是腎功能的內源性標志，通過肌酐或菊粉清除率評估，血漿SDMA水平與腎小球濾過率高度相關[12]。有證據表明，腎臟狀態可能直接影響ADMA水平[13]。但體內ADMA和SDMA水平升高是否受其他因素影響以及在急性腎損傷患者中的敏感度還需進一步研究。

1.6 成纖維細胞生長因子-23(FGF-23)

FGF-23是由骨細胞釋放的有效磷酸激素，與調節體內磷酸鹽和維生素D平衡密切相關，在30名AKI患者參與的研究中發現，即使在調整年齡和血清肌酐等差異后，入組的患者FGF-23水平升高與更高的死亡風險或需要腎臟替代治療相關[14]。

2 評估腎小管功能的生物標志物

2.1 血清視黃醇結合蛋白(RBP)

RBP是一種小分子量蛋白質，正常人中尿RBP水平極低。有研究證明RBP是敏感的反映腎臟近曲小管損傷的指標[15]。在Bagshaw的研究中指出，發現與非AKI對照組相比，AKI患者的尿RBP顯著增加。然而，RBP水平無法區分腎前性 AKI 和急性腎小管壞死引起的AKI[16]。

2.2 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)

NGAL是最近被密切關注的可評估早期腎臟損傷和腎功能預后的標志物之一。在臨床研究中確定NGAL是在急性腎損傷后短期內即可發生變化的指標之一，在AKI早期，NGAL蛋白即可高表達于增殖和再生的腎小管上皮細胞，提示其處于修復過程中。在AKI患者中，尿液或血漿中NGAL的濃度以與腎臟損害程度成比例的依賴性方式迅速升高。尿NGAL主要來源于遠端腎單位，由于近端腎小管損傷而無法重吸收，以致尿液中NGAL濃度增加。血漿NGAL來源于受損的腎臟以及腎外器官，在AKI患者中NGAL濃度先于血漿肌酐濃度升高[17]。

2.3 腎損傷分子-1(KIM-1)

KIM-1是一種1型跨膜糖蛋白，其基因或蛋白在健康的腎臟或尿液中無法檢測到，但在缺血或毒性損傷后去分化的近端小管細胞的頂端膜中以很高的水平迅速表達[18]。KIM-1水平與腎小球濾過率下降和腎臟損害顯著相關[19]。KIM-1升高會在腎損傷后數小時內發生，這種生物標志物的潛在優勢包括其對缺血性腎損傷的明顯特異性以及快速測定的可用性。

2.4 白細胞介素-18(IL-18)

IL-18是一種促炎細胞因子，可以作為免疫調節劑，與許多自身免疫性疾病、缺血性心肌病、代謝紊亂、膿毒血癥等多種疾病相關[20]。IL-18可參與腎損傷和修復過程[21]。一項研究通過分析來自3個國家的11項研究的數據，得出結論為尿液IL-18有望作為預測急性腎損傷的生物標志物，但只有中等的診斷價值[22]。但對于腎小管損傷，IL-18尿濃度的增加發生得相對較快，在最初的6小時內觀察到尿液濃度增加，峰值出現在12～18小時之間[23]。

2.5 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)

NAG不能被腎小球濾過，只能通過腎小管排出。腎小管細胞受損時，尿中NAG水平升高[24]。在一項研究中，對入住ICU的1084名成人危重病患者評估了在重癥監護室入院時測量的NAG在急性腎損傷檢測和預后預測方面的應用。雖然NAG在反映腎小管損傷方面很敏感，但其對急性腎損傷的特異性有限[25]。

2.6 尿調節蛋白(Uromodulin)

尿調節蛋白主要由腎小管髓袢升支上皮細胞合成[26]。在Dominik Steubl的研究中，對426名個體進行評估得出結論，當腎功能的常規生物標志物(均為腎小球濾過的標志)仍在正常范圍內時，它可以識別慢性腎病的早期階段[27]。

2.7 肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)

L-FABP是一種14 kDa蛋白，在正常及患病的腎臟中均可表達，主要用于調節脂肪酸的代謝和細胞內的運輸[28]。目前尚不清楚尿液中的L-FABP是否可以比傳統的臨床可用標志物更準確地預測敗血癥引起的AKI的嚴重程度[29]。Doi等人對145例在重癥監護病房入院時被診斷為急性腎損傷的感染性休克患者進行了分析。非存活者的尿L-FABP水平明顯高于存活者[30]。

3 結論

在ICU中，AKI往往有著高發生率以及嚴重不良后果，能否及時診治該疾病對于患者預后具有重要意義。而肌酐、尿素作為目前主要的用于評估腎臟功能的指標，對于AKI的診斷具有滯后性，且受到多種因素影響。因此為了更早地識別腎臟損傷、判斷損傷嚴重程度和評估預后，腎臟損傷生物學標志物研究顯著增加。目前已知的一些新型標志物對于早期診斷、評估預后等均有各自優缺點。而越來越多的研究發現聯合多種標志物能夠明顯提高早期腎功能監測的靈敏性及特異性。但尚需要大樣本量的研究進行完善，形成標準體系以便臨床醫師更加及時準確地對AKI患者做出臨床決策。