右美托咪定鎮痛作用的臨床研究進展

陸度甫，唐程菲，高 明

(吉林大學中日聯誼醫院 麻醉科，吉林 長春130033)

加速康復外科(ERAS)的核心是減輕應激，而疼痛作為圍手術期重要的應激因素，始終是臨床醫師需要處理的問題。疼痛控制不佳可能延緩康復速度，延長康復時間，提高了術后并發癥的發生率。右美托咪定(Dex)作為一種新型的臨床麻醉劑，其高選擇性激動 α2 腎上腺素能受體，產生鎮靜、鎮痛，抗焦慮及器官保護的作用[1]，提高了圍術期患者的滿意度，為臨床應用帶來了新契機。現就右美托咪定的臨床鎮痛作用開展綜述。

1 右美托咪定鎮痛的藥理學基礎

藍斑(LC)是疼痛產生的重要部位，是腦中合成去甲腎上腺素(NA)的主要部位，不良刺激會激活LC。實驗表明[2]，內臟痛大鼠的藍斑核是處于激活狀態的，并且伴隨著脊髓去甲腎上腺素釋放的增加。Dex可直接激活藍斑核內分布密集的α2腎上腺素能受體，抑制大鼠內臟痛的產生；還可通過抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素通路，減少NA釋放，在LC水平上完成對疼痛的抑制作用。

脊髓α2受體也參與了疼痛的產生。Dex作用在脊髓后角的突觸前、中間神經元突觸后膜的α2受體，抑制信號傳導的動作電位，其機制可能與α2受體能夠直接抑制突觸前電壓門控 ca2+通道，抑制突觸后脊髓背角細胞上的G蛋白偶聯的內向K+通道開放，減弱傷害性神經信號傳遞[3]；另外，Dex也可通過脊髓Rac1信號通路，在急慢性疼痛進展的過程中產生作用[4]。

在作用于周圍神經時，Dex可抑制C纖維和Aα纖維的神經傳導過程[5]，或通過Kir6.0亞基直接抑制血管ATP敏感性鉀離子通道，誘導血管收縮[6]，使局部麻醉效果延長，最終與局部麻醉藥物產生協同作用，然而其具體機制仍需進一步研究。

2 右美托咪定鎮痛的圍術期應用

2.1 術前應用

Dex術前應用以達到超前鎮痛的目的。超前鎮痛是為了在有害刺激傳入中樞前對刺激進行介入，從而提高痛覺中樞的閾值，抑制中樞和外周的痛覺敏化現象，完善圍術期疼痛的管理。丘腦是介導中樞痛覺敏化的部位之一。Hao-Jun[7]等在實驗中發現， Dex減弱丘腦內側核在傷害性機械誘發活動中的易化作用，增強丘腦腹內側核在熱介導反應中的抑制作用，證明了Dex超前鎮痛所作用的靶點；一項Meta分析[8]在對11項隨機對照實驗研究后表明，術前應用全身性α2受體激動劑降低術后24小時內的疼痛強度，其效果在術后6小時內尤其顯著，并降低患者焦慮指數，減少了術后6小時阿片類藥物約38%的使用劑量，術后24小時約35%的使用劑量，減少了阿片類藥物副作用的產生，與患者在圍術期的舒適性相關。

相較于傳統的靜脈給藥方式，Dex口服和鼻腔都能產生理想的效果，這種非侵入性的使用方式在小兒術前應用有良好的前景。鄔冬云[9]等使用不同劑量的Dex對小兒進行術前滴鼻，術后未發生嚴重的不良反應，血流動力學平穩，患兒的接受度高，可與父母分離，具有一定的安全性；Sajid B[10]等人對比了Dex與咪達唑侖術前口服的效果，發現Dex在降低焦慮的發生率和嚴重程度方面更有優勢。

2.2 術中應用

2.2.1全身麻醉中的應用 阿片類藥物常用于全身麻醉中，為圍術期患者提供良好的鎮痛作用，然而隨著阿片類藥物的使用，其成癮、呼吸抑制、惡心嘔吐、輸注后的痛覺過敏等副作用逐漸被人重視。Dex因其特殊的藥理作用，常作為麻醉輔助用藥，逐漸顯示出更多的應用價值。

術中使用Dex可加速患者的外科康復。Shin 等人[11]對比術中使用Dex與丙泊酚鎮靜對術后鎮痛作用的影響，發現術中Dex可降低48小時內的疼痛評分，并減少術后阿片類藥物和止吐藥物的用量，血流動力學平穩；在腹腔鏡膽囊切除術中給與Dex0.5 μg/kg[12]，可減輕術中血流動力學波動，減輕術后疼痛，術后患者肌酐值出現下降，提示Dex可能存在腎臟保護作用；Dex的清除半衰期約為2 h，其鎮痛效果可維持術后48 h。

肥胖患者呼吸道問題的管理在圍術期尤為突出，他們更有可能患有阻塞性睡眠呼吸暫停，使用Dex的有益效果包括減少阿片類藥物的需求，更好地控制疼痛，控制術后惡心嘔吐的發生，其較小的呼吸抑制作用是其關鍵優勢。Ranganathan 等人[13]在Roux-en-Y胃旁路手術中觀察到，在術中10分鐘內單次注射1 μg/kg劑量的Dex，并未降低患者在PACU期間的呼吸頻率和血氧飽和度，表明Dex可以安全的應用于容易產生呼吸道阻塞的肥胖患者；有Meta分析[14]發現，將Dex應用于肥胖患者，患者疼痛控制良好，術中血流動力學穩定，沒有重大不良反應的報告，表明Dex可以協助困難氣道的管理；Kun Wang等人[15]對6842名患者進行了67項研究后發現，圍術期應用Dex，減輕了圍術期的應激和炎癥反應，保護了患者的免疫功能，有助于減少術后并發癥。不論是阿片類藥物或者是常規的鎮靜藥物，在使用時都要面臨可能的呼吸抑制作用，這在某些特殊的患者中是十分棘手的。Dex因其不同的藥理機制，在產生鎮靜鎮痛作用的同時，對呼吸的影響及其有限，減少了術后相關并發癥，顯示出其單一藥物的復合優勢。

全麻術中大劑量使用阿片類藥物進行止痛可能會產生阿片類藥物誘導的痛覺過敏(OIH)，臨床試驗表明[16-17]，無論術前還是術中給予Dex靜脈注射，均可降低患者術后48 h的痛覺過敏發生率，改善患者蘇醒質量，降低了術后嗎啡的用量，性別對照組的差異無統計學意義，不增加不良反應的發生率；其機制可能與通過抑制NR2B磷酸化來調節脊髓NMDAR激活的能力有關

2.2.2椎管內麻醉中的應用 Dex在椎管內麻醉中可與局麻藥物配伍，以完善鎮痛效果，延長鎮痛時間。一項包含24項隨機對照實驗的Meta分析[18]評估了在椎管內麻醉中使用Dex與局麻藥物配伍的效果，使用Dex的劑量從2-20 μg不等，平均延長術后鎮痛時間約191.3 min，術后24小時VAS評分降低1.05，在不良反應情況方面，Dex組術后寒戰的發生率較低，其余不良反應如低血壓、心動過緩和術后惡心嘔吐的發生率未見明顯統計學差異。Wang等人[19]在另一項研究蛛網膜下腔注射右旋美托咪啶對剖宮產術中不良反應影響的Meta分析中得到了同樣的研究結果；考慮到對胎兒的安全性，Sun等人[20]對10組隨機對照實驗進行了Meta分析，以新生兒1 min和5 min的Apgar臍帶二氧化碳分壓、氧分壓以及臍血pH值作為觀察指標，發現剖宮產術中鞘內注射小于25 μg的Dex對胎兒是安全的，四組對照指標差異無統計學意義。

2.3 區域阻滯

Dex可以與局部麻醉藥物共同使用作用于周圍神經。大鼠實驗表明[21-22]，Dex與局麻藥物聯用，可延長大鼠熱抗敏潛伏期35 min，其效果與配伍腎上腺素的效果類似，但血流動力學更平穩，安全性更高，因此更適合用于短小手術。Jing[23]等人將1 μg/kg的Dex與羅哌卡因聯合應用于腰椎融合術切口的皮下浸潤，顯著降低了患者術后16 h疼痛評分，未發生嚴重副作用。

神經阻滯通過直接將藥物作用于局部神經，使得責任神經所支配的區域產生感覺和運動的缺失，Dex可作為局麻藥物的佐劑，以此產生更滿意的麻醉效果。在一項涉及546名患者、7組隨機對照試驗的Meta分析中，Liping Pan[24]等人評價局麻藥物聯合Dex神經阻滯用于全膝關節置換術的使用效果，結果顯示，聯合用藥可以更好地控制術后疼痛，促進患者康復，未發現明顯的術后并發癥；然而在另一項Meta分析[25]中發現，Dex可導致心動過緩，提示Dex的不同局部使用劑量對血流對力學的影響存在差異。Vorobeichik[26]在一項Meta分析中納入了34組聯合Dex用于臂叢神經阻滯的隨機對照實驗，發現Dex用于周圍神經阻滯的最佳用量為50-60 μg，此劑量對感覺神經的阻滯時間最長，對血流動力學的不良影響最小，包括心動過緩、低血壓等，且34組患者均未發生相關的神經損傷。然而在涉及不同類型的神經阻滯與不同的局麻藥物配伍時，Dex的最佳劑量可能有所變化。

關于Dex局部應用對神經的影響，證據并不一致。通過大鼠實驗可以觀察到[27-28],Dex不僅未對周圍神經造成損傷，還減輕了局麻藥物造成的神經組織病理學改變。然而有家兔研究報道[29]，硬膜外劑量6.1 μg/kg的Dex可使神經脫髓鞘，產生神經毒性；在最近的一項大鼠實驗中發現[30]，大劑量的Dex增加了其神經毒性。提示Dex的神經毒性可能與劑量相關。值得注意的是，尚未有實驗證實Dex直接作用于神經的安全劑量。

2.4 術后應用

術后疼痛會引起機體復雜的生理反應，涉及人體各個系統。術后的急性疼痛會加重神經炎性反應，導致相關的術后譫妄(POD)，而且對老年患者存在年齡易感性。

患者自控靜脈鎮痛(PCIA)是一種應用廣泛的術后鎮痛方式。Tang等人[31]將舒芬太尼1 μg/ml+Dex 2.5 μg/ml配成150 ml的溶液用于食管癌術后PCIA，使患者48 h內舒芬太尼總用量減少22%，改善了患者休息和咳嗽時的疼痛感受，提高了癌癥患者術后的睡眠質量，降低患者體內的炎癥因子的水平，減少了術后譫妄的發生，且未增加不良反應的發生率；在一項針對老年人開腹手術術后鎮痛的臨床試驗中[32]，在PCIA中加入2 μg/ml的Dex，在減輕患者疼痛負擔的同時，未增加不良反應事件的發生，驗證了Dex用于老年患者PCIA時的安全性；一項納入18項研究的Meta分析[33]發現，Dex在與不同類別的阿片類藥物共同應用于PCIA時，都可提高患者術后的滿意度，降低患者對鎮痛藥物的需求，同時未明顯影響患者術后不良反應事件的發生。

在阿片類藥物使用廣泛的多模式鎮痛方案中，Dex是一種有吸引力的替代阿片類藥物的選擇，因區別于阿片受體的作用機制，Dex避免了阿片類藥物導致的副作用，且未觀察到顯著增加的不良反應。Tan等人[34]確定了胸腔鏡手術后患者PCIA的量效關系，即舒芬太尼用于青壯年患者胸腔鏡術后PCIA的DEX的ED50為0.0346 μg/(kg·h),ED95為0.0459 μg/(kg·h)，且在此劑量下均未增加患者術后不良反應的發生率。然而，多數的臨床研究在使用Dex進行術后鎮痛時，并未給出最佳劑量，且不同的手術、不同的藥物配伍方案均可成為實驗變量，造成了實驗方案的多樣性，Dex術后鎮痛劑量問題仍需大量臨床試驗證實。

3 結語

Dex通過高選擇性激動α2受體，在藍斑、脊髓、周圍神經水平都可產生良好的鎮痛作用，無論是單獨使用、與局麻藥物或者阿片類藥物配伍使用時，都表現出了良好的藥理學作用，減少了麻醉藥物的使用，提高了圍術期患者的安全性和滿意度，符合舒適化醫療的理念，大量研究證實了Dex在應用時的安全性。然而Dex引起的血流動力學的波動、神經毒性等不良反應依然值得嚴密監測，因此關于Dex使用的最佳方式、劑量以及不同患者的選擇依然需要大量臨床研究驗證。