母乳喂養(yǎng)降低乳腺癌發(fā)病率及其機制的研究進展

陳禹龍，耿永芹，姜朋麗，劉 斌，姜 義

(吉林大學第二醫(yī)院 乳腺外科，吉林 長春130041)

2020年12月全球癌癥(GLOBOCAN)發(fā)布的最新數(shù)據顯示：乳腺癌首次超過肺癌成為女性最常見的癌癥，同時乳腺癌也是導致女性惡性腫瘤死亡的首要原因[1]。我國作為全球人口大國，乳腺癌同樣也成為了中國女性因患癌癥而死亡的主要原因[2]。既往的研究表明：不同的生殖因素可以影響不同的乳腺癌分型。而眾多生殖因素中，母乳喂養(yǎng)作為易于人為調節(jié)的一項影響因素，始終是一個研究的熱點問題。本文針對母乳喂養(yǎng)模式及喂養(yǎng)時長對各型乳腺癌發(fā)病率的影響及其機制進行綜述，旨在呼吁我國產婦母乳喂養(yǎng)，通過提高母乳喂養(yǎng)率及母乳喂養(yǎng)持續(xù)時間，降低乳腺癌的發(fā)病率。

1 乳腺癌及其分型概述

人們對于乳腺癌的認識，已經從單一的臟器疾病轉換為了一種全身性的、與體內內分泌水平相關的疾病[3]。以往研究表明：在導致乳腺癌發(fā)生發(fā)展的眾多因素中，最主要的原因是由于乳腺組織對于雌激素的接觸過多[4]，而由于雌激素在體內的代謝物具有遺傳毒性，其誘導的突變可導致異常的細胞增殖，而后通過各種過程促進癌癥的發(fā)展。根據《圣加侖早期乳腺癌一期治療國際專家共識》，通過體內不同的激素受體表達水平將乳腺癌進行分型，是目前國際上最常用的分型標準，即Luminal A、 Luminal B、三陰性乳腺癌(TNBC)和HER-2過表達型乳腺癌[5]，其中，Luminal A和Luminal B又統(tǒng)稱為激素受體陽性乳腺癌。乳腺癌具有異質性，不同的分子亞型也往往伴隨著獨特的危險因素，目前研究乳腺癌亞型不同的危險因素主要有：初潮年齡、絕經年齡、孕次、產次、初次受孕年齡及母乳喂養(yǎng)等，其中母乳喂養(yǎng)對于不同分子亞型乳腺癌的研究近幾年取得了新的進展。

2 母乳喂養(yǎng)的三種分類

母乳喂養(yǎng)分為純母乳喂養(yǎng)(完全母乳喂養(yǎng))、不完全母乳喂養(yǎng)以及從未母乳喂養(yǎng)的三種分類。純母乳喂養(yǎng)被定義為母乳喂養(yǎng)，除了藥物或維生素外，沒有補充任何液體或固體食物；不完全母乳喂養(yǎng)是指除母乳外可以補充其他食物包括果汁、配方奶粉、其他牛奶、其他液體或固體食品[6]；從未母乳喂養(yǎng)是指從未哺乳，一直用其他喂養(yǎng)方式替代。

3 母乳喂養(yǎng)與乳腺癌的相互聯(lián)系

3.1 母乳喂養(yǎng)降低乳腺癌發(fā)病率的機制

以往研究共同的結論是母乳喂養(yǎng)可以降低女性患乳腺癌的發(fā)病風險，但其分子機制仍未完全明確。Unar-Munguia M[6]等發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以促進乳腺細胞的分化，防止基因突變，降低乳腺組織對雌激素等致癌因素的敏感性，從而降低乳腺癌的發(fā)病率；Fortner RT[7]等發(fā)現(xiàn)女性懷孕和哺乳后乳腺組織會經歷退化，而這種退化過程與腫瘤內環(huán)境極其相似，母乳喂養(yǎng)可以延遲這一過程，從而降低婦女患乳腺癌的風險；Langton CR[8]等報道：長期母乳喂養(yǎng)可以出現(xiàn)排卵抑制，通過減少女性一生中排卵周期的次數(shù)，起到降低致癌內源性激素(如雌二醇和孕酮)促有絲分裂效應終生暴露的作用；此外，母乳喂養(yǎng)期間會導致母親體內激素水平的改變，Zhou Y[9]等發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)和非母乳喂養(yǎng)婦女產后體內激素環(huán)境有所不同，母乳喂養(yǎng)會降低女性的血清胰島素濃度和轉化生長因子-β的表達，這些激素水平的改變都與乳腺癌的發(fā)生相關；母乳喂養(yǎng)還可以通過哺乳的物理刺激機制降低循環(huán)雌激素的水平。各種喂養(yǎng)模式中，純母乳喂養(yǎng)對于乳腺癌的保護作用最為強烈。Sangaramoorthy M[10]等報道：純母乳喂養(yǎng)的婦女比非純母乳喂養(yǎng)的婦女有更高的哺乳頻率、更長的產后閉經時間、更低的循環(huán)雌激素水平、需要更多的能量、動員更多的脂肪和更好的乳腺癌防護作用。Romieu[11]等發(fā)現(xiàn)延長母乳喂養(yǎng)的時間，可以降低雌激素/孕酮對乳腺組織的周期性影響，從而防止乳腺癌的發(fā)生。

3.2 母乳喂養(yǎng)對于乳腺癌發(fā)病率的影響

一方面，很多研究證實母乳喂養(yǎng)可以降低經產婦患乳腺癌的風險。有研究發(fā)現(xiàn)：母乳喂養(yǎng)對于沒有乳腺癌家族史的人群，具有顯著的保護作用(P=0.034)[12]。Unar-Munguia M[6]等證實增加任何模式的母乳喂養(yǎng)累計持續(xù)時間都可以降低經產婦患乳腺癌的風險，同時也發(fā)現(xiàn)純母乳喂養(yǎng)對乳腺癌的發(fā)生具有最強的保護作用。Almasi-Hashiani A[13]等通過生殖因素對乳腺癌發(fā)生風險的因果效應研究，發(fā)現(xiàn)由于缺乏母乳喂養(yǎng)而導致乳腺癌發(fā)生的患者占到了患者總數(shù)的27.3% (RR=1.8,95% CI 1.3-2.5)。Vishwakarma G[14]等發(fā)現(xiàn)，相比母乳喂養(yǎng)，從未母乳喂養(yǎng)人群患乳腺癌的風險大大提高(OR=3.69,95% CI 1.70-8.01;P<0.001)。Victoria CG[15]等發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)的時長總和每增加12個月(包括多胎母乳喂養(yǎng)疊加)，浸潤性乳腺癌的發(fā)病率就會降低4.3%，而延長母乳喂養(yǎng)時間，乳腺癌的死亡率可以降低30%。Figueroa JD[16]等報道：對于50歲以上的人群來說，曾經有1年以上母乳喂養(yǎng)時長可以在很大程度上避免乳腺癌的發(fā)生(P=0.07)。Dydjow-Bendek DA[17]報道：母乳喂養(yǎng)<3個月或從未母乳喂養(yǎng)的人群，患乳腺癌的風險會相對增加(OR=2.3,95% CI 1.52-3.5)。母乳喂養(yǎng)超過12個月可以有效避免乳腺癌的發(fā)生(OR=4.64,95% CI 2.97-7.26)[18]。

另一方面，也有研究與上述觀點不同。Romieu I[19]等通過病例對照的方法研究生殖因素與乳腺癌之間的關系，最后表明母乳喂養(yǎng)與乳腺癌發(fā)病風險之間無關。Takeuchi T[20]等研究表明，尚未發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)與乳腺癌之間存在具有統(tǒng)計學意義的關聯(lián)。

4 母乳喂養(yǎng)與乳腺癌分型的研究

4.1 母乳喂養(yǎng)與激素受體陽性乳腺癌的關系

Turkoz FP[21]等對白人女性進行調查，通過將乳腺癌患者按照不同亞型分組，研究生殖因素與不同亞型乳腺癌之間的聯(lián)系，最終發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以保護激素受體陽性乳腺癌患者(OR=0.74,95% CI 0.53-1.04；P=0.04)。Giudici F[22]等進一步將激素受體陽性乳腺癌患者分成了Luminal A和Luminal B兩組進行分析，并將受試者按照年齡匹配進行對照分析，得出結論:母乳喂養(yǎng)超過12個月可以預防Luminal B型乳腺癌的發(fā)病，但對于Luminal A型乳腺癌則沒有影響(P=0.002)。Wang[23]等對亞洲女性進行了調查，目的是探究生殖因素與乳腺癌亞型之間的關系，研究將乳腺癌患者按照不同亞型進行分組分析，發(fā)現(xiàn)：對于母乳喂養(yǎng)≥12個月的人群，尤其是≤40歲的經產婦，母乳喂養(yǎng)可以有效降低Luminal B型乳腺癌的發(fā)病風險(P<0.05)。

4.2 母乳喂養(yǎng)時間與TNBC的關系

Ma H[24]等研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)6個月或更長時間，可以降低20-44歲經產婦患TNBC的風險，相比從未母乳喂養(yǎng)患者來說降低了82%(OR=0.18,95% CI 0.07-0.46);其團隊還發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的時間延長一年可以降低31%的TNBC發(fā)病風險(OR=0.6995,95% CI 0.50-0.96)。Fortner RT[7]等通過一項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)無論母乳喂養(yǎng)時間長短，都僅降低TNBC的發(fā)病率，而與其他亞型乳腺癌無關；當研究僅限于經產婦時，發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)與激素受體陽性乳腺癌發(fā)病率的增加有一定的關系。多項研究證實，女性產次的增加會導致其患TNBC的風險顯著增加，但母乳喂養(yǎng)可以顯著增降低這種由產次帶來的風險[16,25]。

Romieu I[26]等在探究不同乳腺癌亞型病因差異中，發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)前6個月可以降低激素受體陽性乳腺癌的發(fā)病率，當母乳喂養(yǎng)超過12個月可以同時降低TNBC及激素受體陽性乳腺癌的發(fā)病率。Li[27]等通過研究生殖因素與乳腺癌分子亞型之間的關系，發(fā)現(xiàn)缺乏母乳喂養(yǎng)會導致女性患激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌的風險增加。研究發(fā)現(xiàn)相對于從未母乳喂養(yǎng)過的經產婦和未產婦，母乳喂養(yǎng)與激素受體陽性乳腺癌發(fā)生無關(HR=0.99,95% CI 0.94-1.05)，而可以降低激素受體陰性乳腺癌和TNBC的發(fā)病風險(HR=0.83,95% CI 0.75-0.92)[7]。

4.3 母乳喂養(yǎng)與HER-2過表達型乳腺癌的關系

Rojas-Lina E[28]等選取了拉丁美洲部分地區(qū)的乳腺癌患者來評估與生殖因素相關的乳腺癌分子亞型以及婦女內源性雌激素積累暴露指數(shù)的相關性，研究按照年齡和居住地進行對照，發(fā)現(xiàn)延長母乳喂養(yǎng)時間還可以降低HER-2過表達亞型乳腺癌的發(fā)病率。有研究報道：缺乏母乳喂養(yǎng)使得乳腺組織中FOXA1基因高表達，進而發(fā)生基因甲基化導致HER-2過表達型乳腺癌的發(fā)生，而母乳喂養(yǎng)則可以避免這種基因甲基化帶來的影響(P=0.11)[29]。

5 小結與展望

母乳喂養(yǎng)作為易于改變的乳腺癌發(fā)病影響因素，可調節(jié)母親體內激素水平以及激素代謝情況，與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的病理生理學機制有關，且對降低乳腺癌的發(fā)病率起到至關重要的作用。未來可根據母乳喂養(yǎng)方式的種類建立不同的乳腺癌發(fā)病風險的分級模式，從而個體化制訂乳腺癌篩查方案。建議更多女性產后進行母乳喂養(yǎng)并延長母乳喂養(yǎng)時間，這將有助于降低乳腺癌的發(fā)病率。