進口序貫國產利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的療效及成本-效果分析

章 琴 馮玉虎 張 苗

非霍奇金淋巴瘤是一種具有高度特異性的淋巴組織惡性腫瘤，其發病率在全球呈逐年升高趨勢，其中B細胞來源約占86%[1]。環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(Cyclophosphamide+Doxorubicin+Vincristine+Prednisone，CHOP)化療方案是治療非霍奇金淋巴瘤的標準方案，由于單采用CHOP化療方案治療效果不甚理想，目前,利妥昔單抗聯合CHOP化療方案已成為治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的一線標準化療方案[2-3]。利妥昔單抗為一種治療癌癥的單克隆抗體，自2000年進口到國內后，成為治療非霍奇金淋巴瘤的首選藥物，其治療效果確切，但其價格較為昂貴，給患者的家庭帶來了沉重的經濟負擔[4]。國產利妥昔單抗2019年經國家藥品監管局批準在國內上市，已經應用于臨床治療彌漫性大B細胞淋巴瘤等疾病，且治療效果良好[5-6]，但探討使用進口利妥昔單抗治療向國產轉換的患者，其治療成本-效果的研究少有報道。為此，本文通過對照研究，分析47例采用進口利妥昔單抗、序貫國產利妥昔單抗分別聯合化療方案治療的非霍奇金淋巴瘤的療效、安全性及成本-效果，旨為臨床治療非霍奇金淋巴瘤患者在藥物選擇方面提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年9月至2021年1月阜陽市人民醫院收治入院的47例采用利妥昔單抗聯合化療方案治療的非霍奇金淋巴瘤患者臨床資料，其中男性26例，女性21例；年齡40～92歲，平均(65.68±10.51)歲；病程1～5年，平均(3.06±0.84)年；臨床分期：Ⅰ期6例、Ⅱ期13例、Ⅲ期17例、Ⅳ期11例。依據利妥昔單抗來源的不同，分為進口組35例和序貫國產組12例。兩組患者性別、年齡等基線資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：所有患者均符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)》[7]中非霍奇金淋巴瘤診斷標準，且均為B細胞非霍奇金淋巴瘤；均采用利妥昔單抗聯合化療方案或單藥進行治療；依從性良好；臨床資料完整。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；合并血液系統疾病或內分泌系統疾病者；合并自身免疫系統疾病者；妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法 所有患者均給予CHOP化療方案(750 mg/m2環磷酰胺(國藥準字：H32020857，江蘇盛迪醫藥有限公司，規格：0.2 g)靜脈注射，第1天+長春新堿(國藥準字：H21023593，遼寧衛星制藥廠，規格：1 mg)1.4 mg/m2靜脈注射，第1天+多柔比星(國藥準字：H33021980，浙江海正藥業股份有限公司，規格：10 mg)50 mg/m2靜脈注射，第1～5天+潑尼松(國藥準字：H42021394，華中藥業股份有限公司，規格：5 mL)60 mg/m2靜脈注射進行治療。

進口組化療方案治療前1天給予利妥昔單抗(商品名：美羅華;國藥準字：J20080053;美國豪夫邁-羅氏公司;規格：500 mg/50mL)治療，375 mg/m2生理鹽水稀釋至1 mg/mL靜脈滴注，每3周1次，3周為1個療程。

進口序貫國產組于化療方案治療前1天給予利妥昔單抗，每3周1次，3周為1個療程，用法用量同上所述，本組12例患者中有9例患者前3個療程用美羅華，第4療程開始使用利妥昔單抗(商品名：漢利康；國藥準字：S20190021；上海復宏漢霖生物制藥有限公司；規格：500 mg/50 mL)；3例患者第1、2個療程用美羅華，第3個療程開始使用漢利康[8]。

1.4 觀察指標 ①治療3個療程后，比較兩組患者抗腫瘤療效。療效評價參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準[9]：包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progression of disease，PD)。緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。②比較兩組患者治療期間不良反應(疲勞、惡心嘔吐、脫發及白細胞下降等)[10]。③統計兩組患者治療所有費用，主要為藥物費用(本院銷售價格)、掛號診療費用、住院費用、靜脈滴注材料及護理費。以治療期間總花費作為成本，治療3個療程后緩解率為效果，計算成本/效果比。④隨訪(電話、門診方式)6個月，統計兩組患者累積生存率。隨訪截止時間為2021年9月30號，1次/月。累積生存率=累積生存例數/總例數×100.00%。

2 結果

2.1 兩組患者緩解率比較 治療3個療程后，比較兩組緩解率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者緩解率比較

2.2 兩組患者治療期間不良反應比較 兩組患者治療期間疲勞、惡心嘔吐、脫發及白細胞下降總發生率對比，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應比較[例(%)]

2.3 兩組患者累積生存率比較 截止12個月隨訪結束，共失訪1例(進口組)；進口組累積生存率(85.70%)高于序貫國產組(83.30%)；但差異無統計學意義(χ2=0.361，P>0.05)。見圖1。

2.4 兩組患者治療成本-效果對比 治療3個療程后，進口組、進口序貫國產組獲得每個單位效果成本分別為522.32元、274.92元，進口組高于進口序貫國產組，且每增加一個單位效果，比進口序貫國產組多付出8 796.95元。見表4。

圖1 兩組患者生存曲線對比

表4 兩組患者治療成本-效果比較

3 討論

非霍奇金淋巴瘤是血液系統常見疾病，CHOP化療方案是治療非霍奇金淋巴瘤的標準方案，治療效果確切[11]，但臨床療效仍需進一步提高。相關研究表明[12-13]，使用單克隆抗體可延長某類淋巴瘤患者的生存期，但進口利妥昔單抗(美羅華)價格較為昂貴，增加了患者的經濟負擔，多數患者難以承擔治療費用，國產妥昔單抗(漢利康)的上市為擴大了患者的選擇范圍。分析進口序貫國產利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的療效、安全性及成本-效果，通過綜合考慮其與進口利妥昔單抗治療的成本和效益，在保證治療效果的同時最大程度的減少患者的醫療支出，具有十分重要的臨床意義。

本研究結果顯示，兩組患者客觀緩解率對比，治療期間疲勞、惡心嘔吐、脫發及白細胞過敏反應下降總發生率對比，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪6個月，進口組、進口序貫國產組累積生存率分別85.70%、83.30%，差異無統計學意義(P>0.05)，提示進口序貫國產利妥昔單抗與純進口利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的療效、安全性及預后相近。非霍奇金淋巴瘤起源于B淋巴細胞，且其中超過95%表達CD20抗原[14]。單克隆抗體妥昔單抗是針對B細胞CD20研制的，其進入機體后可與CD20特異性結合，致使B淋巴細胞溶解，并可抑制B淋巴細胞的增殖，誘導其凋亡，近而可提高腫瘤細胞對化療的敏感性[15-17]，進口利妥昔單抗(美羅華)與國產妥昔單抗(漢利康)藥物成分相似，療效、安全性及預后方面效果相接近。但本研究所用的國產妥昔單抗(漢利康)價格遠遠低于進口利妥昔單抗(美羅華)[18]。本研究發現，進口組、進口序貫國產組獲得每個單位效果成本分別為522.32元、274.92元，進口組高于進口序貫國產組，且每增加一個單位效果，比進口序貫國產組多付出8 796.95元，提示進口序貫國產利妥昔單抗治療成本-效果優于單一使用進口利妥昔單抗。對于多數患者難以長期承擔進口利妥昔單抗藥物的費用，這也是一部分患者放棄治療的原因之一。

綜上所述，進口序貫國產利妥昔單抗與純進口利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的療效、安全性及預后相近，但進口序貫國產利妥昔單抗治療成本-效果優于單一使用進口利妥昔單抗，值得在臨床中進行推廣應用。