食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷技術(shù)*

陳聰，陳磊

400038 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科

食管癌是全球常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，整體5年生存率低于31%，嚴(yán)重影響我國(guó)居民的健康水平[1-2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管癌治療及預(yù)后的重要因素，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后5年生存率比淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者高19%以上，故而準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐和延長(zhǎng)生存時(shí)間顯得尤為重要[3-5]。臨床上常用于診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的技術(shù)包括計(jì)算機(jī)斷層掃描(computer tomography,CT)、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)、常規(guī)超聲(ultrasonography,US)、正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography,PET)及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等，本文將對(duì)上述診斷技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 計(jì)算機(jī)斷層掃描

增強(qiáng)CT具有良好的空間分辨率，可以較清楚地顯示淋巴結(jié)大小，是臨床上診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常用的影像學(xué)方法。通常認(rèn)為，淋巴結(jié)最短徑≥1 cm、增強(qiáng)掃描后不均勻強(qiáng)化是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。有Meta分析[7]指出，CT診斷食管癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性與特異性為50%、83%，診斷腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性與特異性為42%、93%。

臨床上存在許多短徑小于1 cm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒能得到所有人的認(rèn)同。有學(xué)者認(rèn)為，可將短徑標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為縱隔淋巴結(jié)8 mm、鎖骨上淋巴結(jié)5 mm、氣管食管溝淋巴結(jié)6 mm[8]。還有學(xué)者認(rèn)為，短徑≥6.5 mm可作為食管鱗癌右側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)值[9]。Wu等[10]研究指出，需綜合考慮淋巴結(jié)大小、邊緣是否模糊、有無強(qiáng)化等因素判斷淋巴結(jié)良惡性。Wakita等[11]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于假陰性率較高區(qū)域(賁門、胃小彎、喉返神經(jīng)旁)的淋巴結(jié)，可降低大小標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合形狀、密度等指標(biāo)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)狀態(tài)。

為提升CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性，許多新技術(shù)已用于臨床。雙能CT使用兩種不同能量的光譜進(jìn)行掃描，通過數(shù)據(jù)處理獲得各類圖像信息(如單能量圖、混合能量圖、碘圖等)，可提升檢測(cè)淋巴結(jié)狀態(tài)的能力[12]。Sun等[13]分析雙能CT的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，碘濃度與脂肪分?jǐn)?shù)能夠預(yù)測(cè)淋巴結(jié)狀態(tài)，其中脂肪分?jǐn)?shù)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性在早期與晚期CT圖像中分別為82.4%與78.4%。CT影像組學(xué)通過計(jì)算包含腫瘤異質(zhì)性在內(nèi)的量化指標(biāo)，可提高診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性[14-15]。運(yùn)用包含CT影像組學(xué)特征的列線圖模型預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其準(zhǔn)確性高達(dá)80%，且優(yōu)于單純使用大小標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型[16-17]。Lee等[18]研究表明，結(jié)合CT紋理圖像與淋巴結(jié)直徑比，可將檢測(cè)敏感性提升至92.3%。

CT主要依據(jù)大小判斷淋巴結(jié)狀態(tài)，臨床上使用廣泛，但由于組織分辨率欠佳難以發(fā)現(xiàn)微小淋巴結(jié)及癌旁淋巴結(jié)，易受炎癥改變、反應(yīng)性增生的干擾等原因，現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值有限，對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)檢測(cè)的準(zhǔn)確性及敏感性不如EUS[19-20]。需改進(jìn)技術(shù)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，并與EUS、US等檢查配合使用。

2 超聲內(nèi)鏡

EUS可觀察食管壁的層次結(jié)構(gòu)及周圍淋巴結(jié)情況，可用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。有觀點(diǎn)認(rèn)為EUS對(duì)食管癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感性高于CT與PET[6,21-22]。一項(xiàng)Meta分析[7]指出，EUS診斷食管癌區(qū)域淋巴結(jié)及腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為80%、85%，特異性為70%、96%。EUS發(fā)現(xiàn)以下情況時(shí)需高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)直徑≥10 mm，形態(tài)飽滿或呈圓形，內(nèi)部低回聲或與食管癌回聲相同，邊界清晰等[23-25]。

也有學(xué)者認(rèn)為EUS診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值有限。一項(xiàng)Meta分析[26]指出，EUS診斷食管腺癌N分期的誤診率接近40%。Zhang等[27]使用常規(guī)EUS指標(biāo)(大小、形狀、邊界、回聲)評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)其對(duì)N2分期的準(zhǔn)確性只有22.2%，對(duì)N3分期的準(zhǔn)確性為0。

為提升EUS診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性，實(shí)時(shí)彈性成像、細(xì)針抽吸/活檢術(shù)、支氣管超聲內(nèi)鏡等技術(shù)逐漸被使用。超聲彈性成像技術(shù)根據(jù)組織間彈性差異，將組織彈性值轉(zhuǎn)變?yōu)轭伾盘?hào)，更加形象地顯示淋巴結(jié)狀況，能夠發(fā)現(xiàn)更細(xì)小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[28]。Sazuka等[29]將如下情況定義為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)(超過50%的區(qū)域?yàn)樗{(lán)色；或者淋巴結(jié)周圍為藍(lán)色，中間為紅、黃、綠色)，發(fā)現(xiàn)EUS彈性成像的診斷敏感性、特異性與準(zhǔn)確性分別為91.2%、94.5%和93.9%。Okasha等[30]將應(yīng)變比(strain ratio,SR)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)SR≥4.61時(shí)，超聲彈性成像診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為89.8%、83.3%、82.5%與90.2%。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針抽吸/活檢術(shù)(EUS-FNA/B)能夠準(zhǔn)確區(qū)分良惡性淋巴結(jié)[31]。EUS-FNA/B評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)的價(jià)值高于單獨(dú)使用EUS和CT，其敏感性及特異性均超過95.5%[32]。當(dāng)腫大淋巴結(jié)影響食管癌治療方案，且其他檢查難以確認(rèn)其良惡性時(shí)，推薦完善EUS-FNA/B明確淋巴結(jié)性質(zhì)[33-34]。支氣管超聲內(nèi)鏡(endobroncheal ultrasonography,EBUS)可以減少超聲波通過氣體時(shí)的衰減，提高毗鄰氣管淋巴結(jié)的檢測(cè)水平。Fu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，EBUS對(duì)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)的診斷敏感性明顯好于CT(76.9%vs30.8%)。EBUS還可用于食管狹窄的患者，是EUS和CT的有效補(bǔ)充。

EUS主要用于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，能夠區(qū)分癌旁轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，但由于主觀因素(內(nèi)鏡醫(yī)生判斷差異)與客觀因素(超聲波探測(cè)能力、氣體及脂肪干擾、食管狹窄等)的影響，對(duì)含氣組織、遠(yuǎn)隔病變、阻隔病變及微小病變的檢測(cè)價(jià)值有限，無法完全替代CT等檢查。

3 常規(guī)超聲

US具有經(jīng)濟(jì)、便捷、安全、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，是評(píng)估頸部淋巴結(jié)狀態(tài)最常用的方法[6,21]，當(dāng)懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可行US引導(dǎo)下穿刺活檢明確淋巴結(jié)性質(zhì)[36]。有Meta分析[37]指出，US診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性分別為73%～100%與84%～100%。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的US診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：短徑≥0.5 cm；長(zhǎng)徑≥1 cm；短長(zhǎng)徑比>0.5；不規(guī)則回聲；邊界清晰，血流信號(hào)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、淋巴結(jié)門顯示不清等[38-39]。

US對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值最佳，但由于超聲波衰減、反射等原因，對(duì)縱隔、腹部等深在部位淋巴結(jié)的檢測(cè)效果欠佳，需與EUS、CT等檢查配合使用。

4 正電子發(fā)射斷層成像

PET利用正電子放射性核素進(jìn)行示蹤成像，使用最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)等指標(biāo)評(píng)估細(xì)胞代謝水平，可用于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。PET/CT將PET圖像的代謝信息與CT圖像的形態(tài)學(xué)信息結(jié)合，彌補(bǔ)空間分辨率低的劣勢(shì)，診斷價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)PET檢查。有Meta分析[40]指出，PET/CT診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性與特異性為57%、91%。

關(guān)于PET診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一定論。有文獻(xiàn)[40-42]認(rèn)為，當(dāng)SUVmax≥2.5時(shí)可診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。O’Rourke等[43]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SUVmax>3.0時(shí)可診斷鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。還有觀點(diǎn)認(rèn)為單獨(dú)依靠SUVmax難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Lee等[44]指出，當(dāng)SUVmax≥2.6，且CT圖像表現(xiàn)為等密度或低密度時(shí)考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；當(dāng)CT圖像表現(xiàn)為高密度或鈣化時(shí)，無論SUV值為多少，均考慮良性淋巴結(jié)。總的來說，判斷是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需綜合考慮淋巴結(jié)的SUVmax、大小、形態(tài)、密度值及有無鈣化等因素。

為提升PET的診斷性能，許多新技術(shù)與新參數(shù)被用于評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)。雙時(shí)相PET/CT于注射示蹤劑后60分鐘與120分鐘進(jìn)行掃描，在排除鈣化淋巴結(jié)的前提下，診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏性、特異性和準(zhǔn)確性分別為71.4%、99.4%、98.3%[45]。Lee等[41]研究發(fā)現(xiàn)，PET/MR診斷食管癌N分期的準(zhǔn)確性高于EUS、PET/CT和CT(83.3%vs75.0%vs66.7% & 50.0%)。PET影像組學(xué)從PET圖像中提取大量影像信息，通過紋理特征、形態(tài)特征與空間圖像信息等參數(shù)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[46]。還有研究認(rèn)為，除了常規(guī)參數(shù)SUVmax，其它代謝參數(shù)如腫瘤與血液最大SUV比(maximum tumor-to-blood SUV ratio,SURmax)、代謝腫瘤體積等參數(shù)也可預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[47]。

PET具有很高的特異性，能用于排除非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，且對(duì)原發(fā)腫瘤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢出率較高，但由于檢查費(fèi)用高、敏感性偏低、空間分辨率低、難以區(qū)分癌旁及炎性淋巴結(jié)等原因，未能廣泛用于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。

5 磁共振成像

常規(guī)MRI易產(chǎn)生偽影，既往認(rèn)為其在食管癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)檢測(cè)方面的價(jià)值較小，敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為25%～62%、67%～88%和56%～77%[6,48-49]。

MRI具有組織分辨率高、無輻射、多序列、多參數(shù)分析等優(yōu)點(diǎn)，隨著新技術(shù)的開展，近年來逐漸用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)?？刂菩姆芜\(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的偽影能夠提升MRI檢測(cè)淋巴結(jié)狀態(tài)的能力。運(yùn)用帶有心電門控技術(shù)的STIR序列減少運(yùn)動(dòng)偽影后，MRI預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性可提升至81.3%和98.3%[50]。采用控制性機(jī)械通氣技術(shù)獲得的MRI圖像質(zhì)量?jī)?yōu)于常規(guī)屏氣狀態(tài)下的圖像，能夠更準(zhǔn)確的檢測(cè)縱隔與上腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[51]。使用增強(qiáng)對(duì)比劑可以更清楚的顯示淋巴結(jié)狀態(tài)。注射釓絡(luò)合物對(duì)比劑可將MRI預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性提升至100%與78%[52]。運(yùn)用超微超順磁性氧化鐵顆粒對(duì)比劑可以增強(qiáng)MRI檢測(cè)縱隔及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力[20,48]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted images,DWI)利用水分子在癌細(xì)胞中擴(kuò)散受限等原理提供包括細(xì)胞密度和微血管通透性在內(nèi)的信息，根據(jù)表觀擴(kuò)散系數(shù)等指標(biāo)區(qū)分良惡性淋巴結(jié)。有Meta分析[53]指出，DWI區(qū)分食管癌N0與N1分期的敏感性與特異性分別為70%與75%。Shuto等[54]研究發(fā)現(xiàn)，DWI診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性優(yōu)于PET(67%vs32%)。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像采集多時(shí)相連續(xù)動(dòng)態(tài)圖像，通過半定量與定量參數(shù)客觀地反映病變特征，可有效預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[55-56]。MRI影像組學(xué)可協(xié)助食管癌N分期，Qu等[57]研究顯示，納入9個(gè)影像組學(xué)特征(包括紋理特征、大小形狀特征及小波特征)的預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列中能夠很好的識(shí)別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。

MRI新技術(shù)的小樣本研究表明其在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有潛在價(jià)值，但由于缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持，目前很少用于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。

6 其它技術(shù)

微創(chuàng)外科技術(shù)(如胸腔鏡、腹腔鏡等)可用于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷。Mehta等[58]研究指出，微創(chuàng)外科技術(shù)有時(shí)可準(zhǔn)確找到影像學(xué)技術(shù)沒有發(fā)現(xiàn)的惡性淋巴結(jié)，總體敏感性優(yōu)于EUS、CT與PET，并且能夠提高發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(腹膜、肝臟等部位)的能力。但由于風(fēng)險(xiǎn)較高、費(fèi)用昂貴及影像學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步等原因，手術(shù)前很少使用微創(chuàng)外科技術(shù)評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single photon emission computerized tomography,SPECT)是一種核醫(yī)學(xué)技術(shù)，通過注射合適的示蹤劑可較好的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。Lv等[59]通過比較99mTc-3PRGD2SPECT與CT對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)效果，發(fā)現(xiàn)前者診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性與準(zhǔn)確性分別為81%、87%與85%，對(duì)頸部及上縱隔淋巴結(jié)的檢測(cè)效果明顯好于CT。但相關(guān)研究較少，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

熒光成像可用于腫瘤的前哨淋巴結(jié)定位及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。有研究[60-61]發(fā)現(xiàn)，在食管癌周圍黏膜下注射顯影劑后，在內(nèi)窺鏡(胸腔鏡、腹腔鏡等)輔助下進(jìn)行近紅外熒光成像，可觀察淋巴引流并檢測(cè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，可用于指導(dǎo)食管癌的微創(chuàng)手術(shù)治療。目前研究較多的顯影劑為吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)，有研究認(rèn)為ICG與人血清白蛋白預(yù)混物可改變顯影劑的流體力學(xué)特性，能夠識(shí)別更多的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[62]。有Meta分析[63]指出，采用ICG標(biāo)記的近紅外熒光成像技術(shù)對(duì)食管癌前哨淋巴結(jié)的檢出率為89%，檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總體敏感性與特異性為84%、15%?？偟膩碚f，熒光成像技術(shù)在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及指導(dǎo)微創(chuàng)食管切除方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，可通過優(yōu)化技術(shù)或嘗試新的顯影劑提升檢測(cè)效果。

7 總 結(jié)

綜上所述，診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用技術(shù)有CT、EUS與US，PET-CT可作為補(bǔ)充手段，MRI使用較少。各種檢查方式各有優(yōu)缺點(diǎn)(表1)，臨床上需根據(jù)患者的實(shí)際情況靈活選擇，必要時(shí)聯(lián)合使用。相信隨著影像組學(xué)、功能成像、代謝成像、熒光成像、生物學(xué)標(biāo)志物及人工智能等技術(shù)的發(fā)展，食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率將會(huì)得到很大的提升。

表1 各項(xiàng)診斷技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)

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