癌癥相關缺血性卒中臨床特點及相關危險因素分析*

杜東平，何小英，譚小林，余曉鳳，郭永紅

614000 四川 樂山，樂山市市中區人民醫院 神經內科(杜東平、譚小林、余曉鳳、郭永紅)；646000 四川 瀘州，西南醫科大學附屬醫院 神經內科(何小英)

中國居民主要死因排行中，腦血管疾病和癌癥分別居于第二位和第三位，是嚴重威脅我國居民生命健康的兩大類主要疾病[1]。有研究顯示[2-3]，癌癥患者罹患缺血性卒中(ischemic stroke,IS)的風險高于非癌癥患者，有高達15%的癌癥患者在確診后可發生IS[4]，有約20%的隱源性卒中患者在診斷腦卒中時發現癌癥[5]，可見在傳統腦血管危險因素之外，癌癥與IS還存在著密切聯系，癌癥可能直接或間接導致IS的發生[6]，即癌癥相關性缺血性卒中(cancer-associated ischemic stroke,CAIS)。隨著癌癥治療的不斷進展，癌癥患者的生存期也在不斷延長，CAIS的發病風險和發病率也在不斷增加[7-8]，因此，目前臨床迫切需要了解有關CAIS患者的臨床特點、相關危險因素及其有效防治方法。本研究擬對樂山市市中區人民醫院神經內科2018年9月至2021年8月收治的1 794例IS患者的臨床資料進行回顧性分析，比較CAIS患者與傳統IS患者之間的差異，探討CAIS發生的危險因素，以提高臨床醫生對該類疾病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集樂山市市中區人民醫院神經內科2018年9月至2021年8月收治的1 794例缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)患者作為研究對象。納入標準：1)年齡≥18歲；2)IS的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]，且經顱腦CT和或MRI證實；3)發病至入院<7 d；4)相關診斷治療的臨床資料完整。排除標準：1)短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)或腦出血患者；2)顱內原發性或繼發性神經系統惡性腫瘤、血液系統惡性腫瘤患者；3)合并嚴重心、肝、腎等器質性疾病者。進一步將患者按照是否既往存在或住院期間被確診為活動性癌癥(即腫瘤尚未臨床治愈或已知的復發或轉移患者)分為CAIS組(n=64)和非CAIS組(n=1 730)。

1.2 研究方法

回顧性收集全部研究對象的相關臨床資料，包括入院時人口學特征(性別、年齡、BMI等)、常見腦血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、心肌梗死、慢性心衰、既往TIA史、腦卒中史、腦卒中家族史、吸煙、飲酒等)、實驗室相關指標(血常規、血脂指標、凝血功能等)、卒中相關指標(影像學下病灶數量、神經功能缺失美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分、30 d改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分等)。CAIS組癌癥相關臨床資料包括腫瘤部位、類型、病理類型、腫瘤分期、是否轉移、病程及治療方案(手術、放療、化療等)等。

1.3 統計學方法

本研究采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理，滿足或近似滿足正態分布的定量資料采用均數±標準差進行統計描述，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；定性資料采用頻數或百分比進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析CAIS發生的獨立危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 腫瘤相關資料

64例CAIS患者共合并有15種腫瘤類型，包括肺癌21例、胃癌10例、結直腸癌9例、乳腺癌5例、食管癌4例、肝癌3例、宮頸癌3例、鼻咽癌2例、前列腺癌1例、子宮內膜癌1例、卵巢癌1例、胰腺癌1例、膀胱癌1例、甲狀腺癌1例、膽囊癌1例。腫瘤分期：Ⅰ期14例(21.88%)、Ⅱ期14例(21.88%)、Ⅲ期15例(23.44%)、Ⅳ期21例(32.81%)。既往患癌者45例(70.31%)，該45例患者在確診惡性腫瘤后的1～35個月發生腦卒中，其余19例(29.69%)患者均為腦卒中住院期間偶然篩查發現的隱匿性癌癥。

2.2 CAIS組與非CAIS組單因素分析

在腦血管病常見危險因素中，CAIS組患者的高血壓比例和高脂血癥比例明顯低于非CAIS組患者，差異有統計學意義(均P<0.05)；CAIS組患者的入院時NIHSS評分、30 d mRS評分以及D-聚體、纖維蛋白原水平和血漿凝血酶時間、凝血酶原時間高于非CAIS組患者，而紅細胞、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和活化部分凝血酶時間低于非CAIS組患者，差異均有統計學意義(均P<0.05)(表1)。

2.3 CAIS風險危險因素的多因素Logistic回歸分析

采用Logistic回歸模型對CAIS的發生風險進行分析，病例組為CAIS患者，對照組為非CAIS患者，單因素分析中有統計學意義的相關因素納入方程中，結果顯示：高血壓是CAIS的保護因素(OR=0.431,P=0.002)，30 d mRS評分(OR=2.059,P<0.001)、D-二聚體(OR=1.976,P=0.042)和纖維蛋白原(OR=1.567,P<0.001)是CAIS發生的獨立危險因素(表2)。

表1 CAIS組與非CAIS組單因素分析

表2 CAIS發生風險的危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

癌癥和IS是目前我國疾病負擔最為嚴重的兩大類疾病，而對于同時罹患癌癥和卒中的CAIS患者，其疾病負擔、社會經濟負擔和預后死亡風險都大大增加[10-11]。已有研究顯示[12]，癌癥患者罹患IS的風險概率明顯高于非癌癥患者，在某些情況下，癌癥疾病本身可能直接或間接地導致了IS的發生。但是目前關于CAIS的發病機制尚未完全闡明，其主要發病機制可能與癌癥所介導的高凝狀態、癌細胞的直接作用以及抗腫瘤相關治療方式等有關[13-14]。因此，近年來關于CAIS的疾病特點、發病相關危險因素及發病機制等相關研究也逐漸成為研究熱點。國外相繼有關于肺癌[15]、胃癌[16]、腎癌[17]等患者合并發生IS的個案報道，本研究系統比較了CAIS與傳統IS患者之間的差異，分析CAIS發生的危險因素，探討癌癥與卒中的關系。

本研究對CAIS患者的腫瘤相關資料分析發現，肺癌、胃癌、結直腸癌是發生IS的最常見的癌癥類型，這可能與癌癥的發病率有關，肺癌是我國及全球發病率的首位，胃癌、結直腸癌也是我國高發癌癥類型[18]，本組癌癥類型分布與既往研究結果較為接近[19]。本研究中有70.31%的CAIS患者在確診惡性腫瘤后的1～35個月發生腦卒中，劉莉等[20]對86例CAIS患者研究顯示，有43.0%的患者在確診癌癥后的3個月內發生腦卒中，說明在CAIS患者中癌癥與卒中的發生時間存在關聯，絕大多數患者是在癌癥確診后發生，這可能與癌細胞的直接作用及癌癥相關治療手段有關。

本研究對CAIS與傳統IS患者的社會人口學、常見腦血管病危險因素、實驗室檢查指標等臨床資料進行了回顧對比分析，發現CAIS患者高血壓和高脂血癥疾病史的比例更低。近年來，以卒中為首發癥狀的癌癥患者的相關研究也發現這類患者往往不存在高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病等傳統腦卒中的危險因素[21]，提示CAIS患者通常缺乏傳統的腦血管危險因素，這也是區分普通IS的主要線索。CAIS組患者的入院時NIHSS評分、30 d mRS評分以及D-聚體、纖維蛋白原水平和血漿凝血酶時間、凝血酶原時間高于非CAIS組患者，而紅細胞、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和活化部分凝血酶時間低于非CAIS組患者。進一步經多因素Logistic回歸分析顯示，高血壓是CAIS的保護因素，30 d mRS評分、D-二聚體和纖維蛋白原是CAIS發生的獨立危險因素。mRS評分與患者卒中嚴重程度有關，30 d mRS評分越高的IS患者除了卒中癥狀更嚴重以外，可能身體基礎條件更差、惡性程度更高，發生CAIS的風險也越高[22]。外周血和纖維蛋白原水平和D-二聚體水平是反映血液高凝狀態的主要直接指標和間接指標，已有大量研究顯示[23-24]，癌癥所介導的高凝狀態是CAIS發生的主要病因機制，癌癥疾病本身可能介導血液的高凝狀態進而導致微栓子的形成，使得患者全身的血栓栓塞風險增高。

綜上所述，CAIS與傳統IS，通常不具有高血壓、高脂血癥等傳統腦血管病的危險因素，30 d mRS評分、D-二聚體和纖維蛋白原是CAIS發生的獨立危險因素，針對危險因素在臨床工作中應密切關注。然而，本研究也有一些不足，回顧性的單中心研究，病例組的樣本量也較小，這些都有待在進一步的研究中加以完善。

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