走近“新巢計劃” 透視出生缺陷防控新策略

文/本刊記者 張曉利

耗時6年的中國“NESTS 方案”，是新生兒篩查領域一大突破。

近日，國家兒童醫學中心、首都醫科大學附屬北京兒童醫院（以下簡稱“北京兒童醫院”）發布的“新巢計劃”，引起了社會廣泛關注。所謂“新巢計劃”是基于高通量測序的新生兒單基因遺傳病篩查方案（Newborn Screening with Targeted Sequencing，簡稱“NESTS方案”）的推廣應用計劃。

作為國家兒童醫學中心的產學研項目，引領著行業發展的趨勢。據了解，NESTS方案是一個基于中國單基因遺傳疾病譜的新生兒基因篩查一攬子方案，在2021年9月中國第三屆服貿會上簽約的成果轉化項目。從覆蓋面來講，它囊括了465個導致嚴重的致殘、致畸、致愚、致死4個“致”的疾病基因，不僅涵蓋了現下流行的串聯質譜篩查涉及的近50種遺傳代謝病，還將不同地區的高發病種整合其中，幾乎涵蓋我國發布的121種第一批罕見病目錄，共包含271種596個亞類的單基因病。

從對新篩領域帶來的新理念而言，“新巢計劃”強調了幾個關鍵詞，例如“關口前移”，即將主要遺傳性出生缺陷防控前移到新生兒出生后即開始；“追根溯源”，追溯到遺傳性出生缺陷疾病的根源——基因變異；“四致疾病”，覆蓋病種廣，涉及導致我國人群嚴重的致殘、致畸、致愚、致死的遺傳病；“閉環管理”，強調篩查與兒科醫療體系和出生缺陷救助體系的深度融合，有效避免“篩而不診、篩而不治”的局面，實現“四早”（早篩、早診、早治、早防）的閉環管理。這些擲地有聲的代表新生兒篩查和出生缺陷防控的新發展趨勢的關鍵詞，個個頗具分量。“新巢計劃”可以說是中國新篩領域的一次里程碑式突破，有望改變中國未來的新篩局面。

李巍北京兒童醫院副院長

首都醫科大學附屬北京兒童醫院教授、博士生導師；現任北京兒童醫院副院長、北京市兒科研究所副所長、國家兒童醫學中心罕見病中心副主任；長期從事醫學遺傳學和基因組學、產前診斷以及遺傳咨詢工作，現擔任中國醫促會出生缺陷精準醫學分會副主任委員兼秘書長，中國細胞生物學會常務理事、中國生物物理學會常務理事、中國遺傳學會理事，中華醫學會醫學遺傳學分會委員等職務。

這一篩查方案由北京兒童醫院院長倪鑫牽頭、副院長李巍領軍的醫學遺傳學專家團隊自主研發，歷時6年多，且得到科技部重點研發項目等支持。其間，不僅有技術上的突破，還有與現行新篩原則的博弈，將“簡單易行、可防可治”的傳統新篩理念在新時代社會背景下得到充分發展。“新巢計劃”有望成為我國獨特的婦幼保健體系下，結合發達的物流體系和5G信息系統，通過頂層設計和周密部署實施的我國“婦幼健康2030行動計劃”的一部分，可能復制我國疫情動態清零政策的成功經驗，成為我國獨特體制下出生缺陷防控新業態。

“新巢計劃”的發布足以引起婦幼健康界的廣泛重視，其廣闊的市場前景亦足以吸引醫療產業相關機構參與進來。那么，這一篩查方案，基于何種背景開始設計？與現有新生兒篩查方案相比有哪些優勢？其間經歷了怎樣的過程？為何取名“新巢計劃”？推廣需要怎樣支持？未來希望達到一個怎樣的局面呢？

為了更深入了解這一計劃的亮點和它在新生兒出生缺陷防控中的價值，《中國醫院院長》特專訪了該項目關鍵負責人之一的北京兒童醫院副院長李巍。

因需求出發

北京兒童醫院基于高通量測序的新生兒單基因遺傳病篩查方案——“新巢計劃”項目啟動儀式現場。

不難看出，出生缺陷不僅是一個嚴重的公共衛生問題，而且已成為影響經濟發展和人們正常生活的社會問題，許多家庭因為一個出生缺陷兒，導致“因病致貧、因病返貧”。為了救助出生缺陷兒，政府在社會福利體系方面投入了大量人力、物力，甚至成為制約當地經濟發展的因素之一。因此，做好新生兒出生缺陷防控工作，不僅能有效降低我國出生缺陷給個人、家庭和社會帶來的健康、經濟等多重負擔，還能推動我國出生缺陷防治工作的關口前移，將政府的部分財政救助資金前置，可能起到事半功倍的效果。

目前不少人都在關注罕見病以及其用藥難題，呼吁納入醫保。從罕見病防控角度來講，關口前移，做到早篩、早診、早治、早救的“四早”，罕見病面臨的困境可能會得到一定程度的緩解。

隨著技術進步，串聯質譜遺傳代謝病篩查也陸續進入新篩市場，通過檢測代謝物變化為新生兒遺傳代謝病早期篩查和疑似患兒的輔助診斷提供了新的技術手段，擴大了篩查病種范圍。但是這一篩查技術的臨床應用仍存在一定的局限性：如由于很多遺傳性出生缺陷（例如先天性耳聾、青光眼等），并未表現出代謝物的異常，因此，這一篩查方法覆蓋病種有局限性，大多數我們所說的“四致疾病”不能被檢測出來；對于篩查的陽性結果，需要專業的解讀，并經過專業機構進行進一步的排查和鑒別診斷，其中多數需要通過基因檢測確診；篩查指標的切值各實驗室有所不同，而且結果易受樣本代謝狀態和多種檢測因素影響，都給篩查工作帶來嚴峻挑戰，有時甚至出現“篩而不診、篩而不治”的局面。

也就是說，現在的新篩方案留了兩個大的發展空間：第一，沒有代謝物變化的遺傳病怎么辦？這是一個剛性需求；第二，通過代謝物篩查后，確診還需要追溯到基因。

引領行業發展

與傳統的新篩相比，“NESTS方案”一是擴大了篩查病種。到底選哪些病種，篩查哪些基因，這是新篩領域最具挑戰和爭議的話題。制定方案前期，我們對北京兒童醫院歷年收治的遺傳病患兒進行了摸底調查，結合文獻查閱，通過反復遴選，最終確定了465個基因的篩查包，不僅涵蓋了串聯質譜涉及的約50種遺傳代謝病，還將不同地區的高發病種整合其中，這也是NESTS方案命名為“新巢計劃”的原因。NEST在英語中，是鳥巢的意思。在這個計劃中，“巢”有“籠”在一起的意思。“新巢”有兩層意思：第一是將“四致疾病”“籠”在一起，拓展篩查病種范圍；第二，將現有新篩方案盡量“籠”在一起，一網打盡，避免對新生兒反復多次采集足跟血篩查。

“NESTS方案”是先從基因水平去篩查，然后將質譜、影像、實驗室檢查等作為確診的輔助手段。也就是說，把傳統的篩查方法換個次序，先從基因入手，基因決定性狀和基因表達產物（含代謝物），從疾病“源頭”溯起，再進一步采用其他輔助手段確診。我們通過多年的實踐經驗證明了高通量基因篩查技術作為一線篩查，具有可行性和明顯的優勢，可使遺傳病患兒在癥狀出現前得到篩查和確診。

NESTS方案的第二方面的優勢是準確率高。串聯質譜的假陽性召回率較高，同時存在一定的假陰性；利用生化或質譜等方法篩查的疑似陽性患兒，需要臨床和（或）基因確診，復診確診過程延長了診斷窗口期，影響了干預效果。而“NESTS方案”則是基于基因組水平的篩查方案，經過大樣本和閉環管理校驗，可提供更早、更精準的疾病高危信息，可將篩查周期控制在出生后11天之內，對基因變異檢測準確率高達99%以上。

1 啟動儀式上，倪鑫院長為保定市婦幼保健院、長治市婦幼保健院等合作機構授牌。

NESTS方案第三方面是挑戰無癥狀新生兒遺傳病。無論是否有癥狀，生下來呱呱落地就可作為篩查對象。無癥狀篩查，最大的挑戰是基因變異判讀能力，即如何從基因變異信息中判讀出將來是否患相關遺傳病。采集血片很容易做到，自動化建庫和上機測序也不難實現，關鍵點是我們在前期研發積累的基礎上，開發出一套針對無癥狀新生兒的決策判讀系統，這是內核技術。我們通過前期大樣本篩查和遺傳病檢測數據的不斷積累，不斷訓練AI系統，打造了智能決策系統。這是我們推出“新巢計劃”的底氣。

2 首都醫科大學附屬北京兒童醫院遺傳咨詢現場。

首先，從疾病防控角度來講，篩查覆蓋面越多越好；從技術層面來講，現有的高通量檢測技術可以把已知人類基因組2萬多個基因都可以篩查。但從實際需求層面，一些危害小，還有疾病的致病基因不明確的基因沒有必要篩查。此外，篩查的基因數目越多，給解讀人員的工作量和壓力越大。因此在設計時，我們設立了兩個原則：一是選擇危害大、發生率高、發生癥狀比較早的疾病基因；二是選擇與疾病有明確關系的基因。

在這兩個原則下，我們最終的方案確定了465個基因。465個基因對應有多少病種呢？按大病種而言，對應了271個病種，大大超過了2018年國家罕見病目錄的121種；如果按疾病亞類計算，465個基因涵蓋了近600種亞型疾病（一個基因的變異，可導致不同亞型的疾病）。

其二，驗證方案的可行性以及檢測陽性率。我們選擇的基因篩查包是否可行呢？能否在新生兒中篩查出相應的疾病呢？篩查方案確定后，我們在全國范圍選擇有地域代表性的東南西北中共8家婦幼保健院，組織了一個多中心研究項目，采集了11484例新生兒足跟血。測試后發現，初篩陽性率為7.85%，最后從初篩陽性中確診患者約占12%，即新篩人群有近1%的單基因病患者檢出率。從醫學角度來看，1%已經是很大的比例，即每100個新生兒能檢出1個明確的“四致疾病”患者，如果對應于5.6%的出生缺陷率，其中有近20%是這些納入篩查包的單基因病引起的。這就證明了基因篩查的意義。這個研發過程耗時兩年多，耗費約2000萬元，是一個非常大的投入。

其三，還需要解決技術上的一些難題。新篩多采用足跟血血片，但是現在做基因檢測基本都是抽靜脈血。我們首先解決了從一個小血斑上同時檢測465個基因的技術難題，并實現了自動化DNA建庫，減少人為的誤差，提高樣本的可重復性。

最后一個關鍵環節就是完成數據下機后到分析報告解讀的流程。從采集樣本到全自動化的樣本處理，到不斷優化實驗方案，到基因變異解讀，再到檢測信息反饋給受檢者家長，環環相扣，用了近4年時間。一切捋順之后，2018年在北京兒童醫院順義婦兒醫院啟動試點應用。像藥物研發一樣，需要一個臨床試驗過程，“NESTS方案”的研發走進了應用場景。據我們所知，這是目前國際上率先進入臨床應用的靶向基因測序新篩方案。

直面矛盾與挑戰

第一，與原來設定“適宜技術全面推廣”的篩查原則有矛盾。

新生兒篩查業界有個共識的原則，即篩查方案要有可推廣性，要求技術有適宜性，不能僅大醫院可做，基層醫院也能推廣。目前，國家衛生健康委組織的全國新生兒疾病篩查，便是遵循篩查方法簡單、通用的原則，通過設置新生兒篩查中心，以及逐級篩查，推廣到基層衛生院。這個篩查體系對于我國PKU、先天性甲低等單病種的篩查和干預作出了重要貢獻，也在婦幼保健體系里構建了良好的篩查管理體系，為新的篩查方案的實施奠定了重要基礎。

從需求來看，自然是能篩查的疾病越多越好，但篩查得越多，技術要求越高，越需要醫療相關的技術保障，而且流程把關越嚴格，越難普及。其實，串聯質譜篩查方法由于儀器設備比較昂貴，結果解讀需要很強的專業性，在全面推廣應用方面已經受到一定的限制。

“新巢計劃”的基因篩查方案，不僅需要先進的基因檢測技術，還需要一支專業的解讀隊伍，很難在基層落地。從這個層面來講，“新巢計劃”是有悖于原來設定的篩查原則的。下面我還會談到如何破解這個難題。

第二個挑戰是目前不能治療的疾病要不要篩的問題？新生兒篩查，為的是早防早診早治，國際上有個主導思想，認為不能治的就不要篩。按照這個觀點，很多嚴重的遺傳性疾病大都缺乏根治手段，是不需要篩查的。

隨著現代醫學的發展，防和治的理念要擴大，與時俱進，不能局限于不能治就不要篩，這就自然而然會涉及攜帶者篩查的問題。如果通過新篩和遺傳咨詢，明確夫婦雙方均為某種疾病的攜帶者，雖然本身不得病，但作為隱性遺傳基因，每次懷胎生育患兒的概率是1/4。避免這些患兒的出生，也是出生缺陷二級預防的關鍵，尤其是在我國放開二胎和三胎之時，指導家庭防止再生出患兒，其重要性不言而喻。再者，大多數遺傳病患者目前雖然不能根治，但越早明確診斷，越早采取對癥治療，可有效減輕對患兒的傷害，一旦研發出新的藥物或治療方法，就可以馬上救治患兒。同時一些罕見病患兒的確診，也有助于探索新的治療方案。

第三個挑戰，就是前面提到的，篩查后發現攜帶的致病基因，但不出現癥狀或者短時期內不會患病，要不要告知。這可以說是新生兒篩查面臨的醫學倫理方面的一個“深水區”或者“雷區”，也是遺傳咨詢所需要面對的關鍵問題。

1 醫院自主研發設計數據分析平臺與知識庫，實現了數據分析流程自動化，并建立了以中國人群遺傳數據為基礎的本地知識庫、數據庫，為變異解讀分析提供更準確的數據支持。

2 穩定的微量DNA 提取技術，通過干血片樣本采集實現DNA 建庫測序。圖為干血片樣本采集。

告知還是不告知？目前，業界有爭議，贊同者認為，受檢者應有充分的知情權，然后根據情況采取相應預防措施；反對者則認為，告知后無疑會增大焦慮。我們起初也很糾結，最后決定先告知，然后給予遺傳咨詢指導，并通過問卷調查的方式，評估其影響。問卷調查顯示，拿到結果后，約六七成的家長會焦慮，而經過咨詢和專業解讀以后，95%以上的人表示焦慮緩解了，而且樂于正面接受受檢者作為攜帶者的信息。這在一定程度上可能反映出我們與西方國家文化上的差異。

大閉環與小閉環

舉例而言，在順義婦兒醫院，遺傳門診中發現我們篩查過的一個不到兩個月的嬰兒帶有一個先天性青光眼基因的兩個致病位點，如果兩個位點一個來自父親，一個來自母親，孩子很大概率是個患兒。于是，我們很快安排父母驗證，證實可能是患兒后，即刻建議患兒到眼科就診，發現孩子已經出現了眼壓高的癥狀，然后預約手術，實現了早發現早干預。若等孩子大了出現明顯癥狀或失明再治療，往往就不可逆了。

這就是“新巢計劃”強調的閉環管理：基因篩查，篩后遺傳咨詢，判定是否需要進一步醫學干預。也就是說，篩查需要醫療機構托底，才能避免篩而不診、篩而不治。

目前，醫院正在探索不同的合作方式。“新巢計劃”會涉及兩個合作方，一是與醫療機構間的合作，二是與業務推廣相關方的合作。

啟動儀式上，醫院已經為保定市婦幼保健院和長治市婦幼保健院等醫院授牌。其中，與醫療機構的合作，分為與國家兒童中心對接，開展院際技術合作；其次是合作單位作為篩查點，提供小閉環服務流程，即在有條件的醫院或新篩中心完成采樣、檢測、解讀、咨詢和診治的全流程。

開展院際合作的機構選擇有兩個條件:一是原來做過相關新篩項目，有比較成熟的遺傳團隊；二是方案實施后，能形成一個“篩查診治”的小閉環。若醫院沒有基礎，無法形成小閉環，那么沒有必要單獨做，可以作為篩查點，負責采集樣本，進入我們的大閉環中。但無論采取何種方式，我們強調都要形成閉環管理。

目前，北京兒童醫院通過成果轉化，NESTS項目成立專門機構負責樣品運送、上機檢測、結果反饋、遠程會診等流程，構建“新巢計劃”的大閉環。

一是醫療體系支撐，類似新冠肺炎的動態清零，得益于社區網絡管理體系，有一個分層級管理的體系。同樣，在我國，每個縣都有婦幼保健院監控出生缺陷數據，有婦幼保健體系架構。同時，北京兒童醫院近10年來著力牽頭組建中國兒科醫聯體，2016年在民政部注冊為福棠兒童醫學發展研究中心。目前，醫聯體理事成員48個，涵蓋了全國4/5以上的區域。而且醫聯體內的每個理事單位下面各有50家以上的醫聯體成員。如此一來，目前整個體系有3000多家醫院，作為“新巢計劃”的診治托底的獨特支撐體系。

二是物流的保障。只要有物流的地方，均可以覆蓋。即便較偏遠鄉鎮衛生院，采集血片后放在4℃的冰箱冷藏即可，由物流運至我們的篩查中心、統一完成檢測和結果判讀。這樣有助于檢測質量控制。

三是信息系統支撐。篩查后，由專業人員進行解讀報告，并通過5G信息網絡把結果傳輸給采樣機構和受檢者家長，如有問題，通過互聯網醫療或遠程醫療系統問診咨詢。若確診為患兒，利用兒科醫聯體逐級向上轉診。

有了以上3個支撐，便解決了“普及面廣，惠及大群體”的問題。目前來看，中國的醫療保健體系以及物流水平和信息化水平，均可以滿足需求。這便構筑了實施“新巢計劃”的大閉環。