二甲雙胍聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊對老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者血脂、頸動脈斑塊和腸道菌群的影響

譚雁儀，黃麗敏，朱瑤瑤

廣州市東升醫院，廣東 廣州 510760

隨著社會人口老齡化的發展，老年性相關疾病的發生率也日益增長，老年糖尿病的發病率亦逐年遞增。糖尿病患者體內代謝易紊亂，使三酰甘油水平失調，長期的高血糖也會對心血管系統、腎臟及神經組織等造成慢性損傷，導致動脈粥樣硬化的發生風險提高［1］。動脈粥樣硬化是糖尿病發展過程中常見的心血管系統并發癥，而心血管疾病則是糖尿病致殘致死的重要因素，嚴重影響老年人的生命健康與生活質量［2］。二甲雙胍是臨床上較為常見的降糖藥物，可通過抑制肝糖原異生作用降低肝糖的輸出，幫助外周組織從血液中攝取和利用葡萄糖，從而有效穩定血糖水平，并達到降血脂目的［3］。但臨床上治療糖尿病及并發癥時多配合其他藥物使用。有研究顯示，腸道菌群與糖尿病密切相關，影響機體代謝與能量平衡［4］。雙歧桿菌三聯活菌膠囊是臨床上較為常用的微生態制劑，可補充腸道所需的雙歧桿菌，維持腸道微生態動態平衡，調節腸道菌群紊亂。現臨床關于補充微生態制劑用以治療糖尿病合并動脈粥樣硬化的報道較少，本研究對二甲雙胍聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的血脂、頸動脈斑塊及腸道菌群的影響進行分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月至2020 年12 月于廣州市東升醫院接受治療的老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者120例作為研究對象。納入標準：（1）符合世界衛生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標準，并經CT 或MRI 檢查確診為動脈粥樣硬化;（2）不存在用藥禁忌證；（3）年齡≥60 歲；（4）簽署知情同意書自愿參與本研究，依從性高，配合治療，且臨床資料完整。排除標準：（1）伴有肝腎功能障礙；（2）感染性疾病或傳染病患者；（3）存在消化系統疾病，有急性胰腺炎病史；（4）近一個月內服用過微生態制劑。將120例患者按隨機數字表法分為對照組（n=58）和觀察組（n=62），兩組患者年齡、性別、病程、體重指數（BMI）等一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經廣州市東升醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均知曉本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者完善相關實驗室生化檢查與影像學檢查后予以降壓、降糖等常規治療,對照組給予二甲雙胍治療，觀察組給予二甲雙胍聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療。鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371，規格：0.85 g），用法：起始劑量為0.5 g/次，2 次/d；或0.85 g/次，1 次/d；隨餐服用。可每周增加0.5 g，或每兩周增加0.85 g，逐漸加至每日2 g，隨三餐分次服用以更好地耐受。雙歧桿菌三聯活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，規格：0.21 g），用法：飯后半小時溫水口服，2 次/d，2～4 粒/次。兩組患者均連續治療3 個月。

1.3 觀察指標及相關判定標準

1.3.1 血脂相關指標 分別于治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血，通過低速離心（3 000 r/min，離心半徑r=10 cm）分離血清，采用全自動生化分析儀檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。血脂異常判斷標準：參照《中國成年人血脂異常防治指南》，TG 于2.26 mmol/L 以上，TC 于6.22 mmol/L 以上，LDL-C 于4.14 mmol/L 以上。

1.3.2 頸動脈斑塊相關指標 分別于治療前后采用彩色超聲診斷儀進行頸部超聲檢查。被檢者取仰臥位，充分暴露頸部，探頭頻率10 MHz，依次掃描頸總動脈、頸內外動脈及分叉部。取最厚處作為頸動脈內膜-中層厚度（IMT），IMT＞1.1 mm 表示頸內動脈粥樣硬化，局部隆起厚度＞1.3 mm 表示斑塊形成，同時計算斑塊面積［5］。

1.3.3 腸道菌群相關指標 分別于治療前后收集兩組患者空腹狀態下的糞便標本，并密封于糞便取樣器中，采用DNA 提取試劑盒（美國Omega 公司）提取糞便標本中細菌基因組DNA，應用實時熒光定量PCR 檢測糞便標本中雙歧桿菌、革蘭陽性桿菌（G+b）、革蘭陰性桿菌（G-b）數量［6］。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行處理與分析。計量資料用表示，采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血脂水平比較

治療前兩組患者血脂相關指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較（mmol/L，）

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較（mmol/L，）

2.2 治療前后兩組患者頸動脈斑塊比較

治療前兩組患者頸動脈斑塊內膜-中層厚度（IMT）及斑塊面積比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組頸動脈IMT 及斑塊面積降低幅度較對照組更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 治療前后兩組患者頸動脈斑塊比較（）

表3 治療前后兩組患者頸動脈斑塊比較（）

2.3 治療前后兩組患者腸道菌群比較

治療前兩組患者腸道雙歧桿菌、革蘭陽性桿菌（G+b）、革蘭陰性桿菌（G-b）比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組相關腸道菌群數量顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 治療前后兩組患者腸道菌群比較（）

表4 治療前后兩組患者腸道菌群比較（）

2.4 不良反應發生率比較

治療期間兩組患者均未出現惡心、嘔吐、低血糖、腹瀉等不良反應癥狀。

3 討論

糖尿病是一種代謝性疾病，以高血糖為特征，以多飲、多食、多尿為主要臨床表現癥狀，并發癥包括大血管病變（心腦）、糖尿病酮癥酸中毒、皮膚病變（壞疽）等［7］。有研究表明，血脂異常是糖尿病患者出現大血管病癥的高危因素，也是動脈粥樣硬化的始動因素之一［8］。腸道菌群以調節宿主的能量代謝、腸源性激素分泌以及系統性炎癥反應等機制，參與糖尿病疾病的發展進程［9］。另有研究表明，約80%的糖尿病患者存在頸動脈粥樣硬化征象，高血糖極易引起動脈粥樣硬化［10］。持續的高血糖能增加血管壁的通透性，并引起糖尿病的血管病變，進而推動動脈粥樣硬化的發展進程。因此，對于老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者不僅要進行降血糖治療，還需調節血脂水平、穩定動脈斑塊、提高腸道菌群數量，并改善心血管危險因素，從而降低心血管疾病的發生風險。

二甲雙胍是臨床上常用的降糖藥物，通過促進外周組織對葡萄糖的利用來提高胰島素敏感性，使腸壁細胞攝取葡萄糖、肝糖原異生受到抑制，減輕胰島素抵抗，緩解胰島素相對缺乏的情況，達到臨床治療效果。亦能抑制膽固醇生物的合成與貯存，從而改善血脂指標［11］。本研究結果顯示，經治療后的兩組患者在血脂水平、頸動脈斑塊、腸道菌群等指標上均較治療前有不同程度的改善，具有一定的臨床治療意義。但單獨應用二甲雙胍片治療的對照組的血脂相關指標水平及頸動脈斑塊等降低幅度不如觀察組，腸道菌群的增加數量也不及觀察組，提示治療兩種疾病采用單一用藥時，療效并不明顯，需采用聯合用藥方式治療。雙歧桿菌三聯活菌膠囊是一種常用的口服生物活菌制劑，可在腸黏膜表面形成微生態環境，重建腸道微生物屏障，改善腸道通透性及代謝性內毒素血癥，降低血糖、血脂水平，緩解機體慢性炎癥狀態，達到延緩糖尿病發生發展［12-13］。另有研究指出，雙歧桿菌三聯活菌膠囊可同化膽固醇，分解出膽酸鹽，促進膽汁酸降解排出，從而較少膽固醇的吸收。亦可通過緩解血管壁的炎癥反應情況，提高動脈粥樣硬化的穩定性［14-15］。本研究結果顯示，治療后觀察組TG、TC、LDL-C等血脂水平，以及頸動脈IMT 及斑塊面積的降低幅度均較對照組更顯著，腸道雙歧桿菌、G+b、G-b 等腸道菌群數量則顯著高于對照組，說明二甲雙胍聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊對老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者的療效更高，且研究中并未出現嚴重不良反應。

綜上所述，二甲雙胍聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊治療老年糖尿病合并動脈粥樣硬化患者，可改善血脂水平，降低IMT 及斑塊面積，增加腸道雙歧桿菌的數量。但本研究只檢測幾種代表性的指標變化，且樣本量較少，存在一定局限性，結論有待更全面更完善的臨床研究進一步精準驗證。