基于貝葉斯網絡模型分析甲狀腺乳頭狀癌患者術后低鈣血癥發生的相關因素

陳良冬，卓德強，龔靜，林叢堯，袁宏銀

手術是治療甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的有效方式，可有效減輕腫瘤侵襲程度，起到一定根治作用[1]。有研究顯示，PTC生長緩慢且惡性程度較低，大多患者經手術治療預后良好，均可獲得較長生存期[2]。但手術治療PTC易傷及內分泌系統，導致甲狀腺激素分泌失調，進而造成內分泌功能紊亂，增加術后并發癥風險，影響患者康復。術后低鈣血癥(postoperative hypocalcemia，PHC)為PTC術后較為嚴重的并發癥之一，輕者可出現肌肉痙攣、抽搐等癥狀，嚴重可累及神經系統，誘發神經系統疾病，不利于患者預后[3]。因此，積極預防PCT術后PHC發生是改善患者預后的關鍵。目前針對PTC術后PHC以預防性給予鈣劑治療為主，但臨床對于劑量的把控仍有不足，劑量過多或過少均對臨床預后造成一定影響[4]。相關研究認為，甲狀腺手術圍術期多種內外部因素可影響甲狀腺功能，導致內分泌功能異常，可能影響鈣離子代謝[5]。因此，探索其中影響因素利于改善鈣離子代謝，降低PHC發生風險。鑒于此，本研究通過Logistic回歸和貝葉斯(Bayesian)網絡模型分析PTC患者術后發生PHC的影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年4月武漢大學中南醫院收治的行手術治療PTC患者200例作為研究對象。納入標準：(1)PTC符合《內科學》[6]中相關診斷標準，經超聲檢查、穿刺活檢確診；(2)均接受手術治療；(3)術前檢查鈣磷代謝正常。排除標準：(1)合并其他部位惡性腫瘤；(2)合并其他甲狀腺疾病，如甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進等；(3)合并代謝性疾病、自身免疫性疾病、骨質疏松癥、血液系統疾病；(4)長期服用鈣類、激素類藥物；(5)既往有甲狀腺手術史。本研究經醫院醫學倫理委員會批準[倫審2019年(026)號]，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標與方法

1.2.1 臨床資料收集：統計患者臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數(BMI)、疾病類型(經典型/濾泡亞型/彌漫硬化型)、腫瘤直徑、臨床分期(Ⅱ期/Ⅲ期)[6]、淋巴結清掃范圍(單側/雙側)等。

1.2.2 實驗室指標檢測：手術前，采集患者空腹外周靜脈血8 ml分別置于2支試管中保存待檢。取其中一支試管以3 500 r/min離心10 min取血清(離心半徑為10 cm，離心機購自鹽城市凱特實驗儀器有限公司，型號：TD5G)，采用酶聯免疫吸附法檢測血清鈣(Ca)、磷(P)、鎂(Mg)、白蛋白(Alb)、25-羥基(OH)維生素D[25(OH)D]；取另一支試管以相同速率、離心半徑取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)水平，試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.2.3 PHC評估：所有患者均在術后第48 h采集空腹外周靜脈血4 ml，以上述方法檢測血清Ca水平。PHC評估標準[7]：血清Ca濃度<2 mmol/L，或伴有手足、面部麻木，抽搐癥狀則定義為PHC。將發生PHC患者納入發生組，未發生PHC患者納入未發生組。

2 結 果

2.1 PTC術后PHC發生情況 納入的200例PTC患者，經檢查術后發生PHC 62例，占31.00%(62/200)，未發生PHC 138例，占69.00%(138/200)。

2.2 2組一般資料比較 發生組女性患者、雙側淋巴結清掃占比高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組其他資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 發生組與未發生組PTC患者一般資料比較

2.3 2組實驗室相關指標比較 發生組血清Ca、P、Mg、Alb、25(OH)D、PTH水平均低于未發生組，血清CT水平高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.01)；2組血清FT4、FT3、TSH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

2.4 Logistic回歸分析PTC術后發生PHC的影響因素 將PTC術后PHC發生情況作為因變量(1=發生，0=未發生)，將表1、表2中差異有統計學意義的指標作為自變量(性別：1=女，0=男，淋巴結清掃范圍：1=雙側，0=單側，其余變量均為連續變量)；經Logistic回歸分析，雙側淋巴結清掃、血清CT過表達是PTC術后發生PHC的危險因素(P<0.05)；血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH過表達是PTC術后發生PHC的保護因素(P<0.05)，見表3。

表2 發生組與未發生組PTC患者實驗室指標比較

表3 多因素Logistic回歸分析PTC術后發生PHC的影響因素

2.5 ROC曲線分析各指標診斷PTC患者術后發生PHC的價值 將PTC術后PHC發生情況作為狀態變量(1=發生，0=未發生)，將多因素分析中危險因素及保護因素作為檢驗變量，ROC曲線結果顯示，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH、CT診斷PTC患者術后發生PHC的曲線下面積(AUC)分別為0.694、0.634、0.799、0.828、0.912、0.684，見表4。

表4 各指標診斷PTC患者術后發生PHC的價值

2.6 基于貝葉斯網絡模型分析PTC術后發生PHC的影響因素 根據表1、2及多因素分析中認為與PTC術后發生PHC有關的變量構建包含8個節點、8條有向邊的貝葉斯網絡模型，獲取各節點條件幾率。結果顯示，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb與PHC直接相關，雙側淋巴結清掃、血清CT與PHC間接相關,見圖1。

注：range.界限；low.低于；high.高于

3 討 論

手術已成為目前治療PTC的主要方式，雖可有效提高患者生存率，但手術操作造成的內分泌系統損傷，易增加PHC風險，影響患者康復質量[8]。張偉明等[9]在研究甲狀腺術后PHC發生風險中顯示，95例患者術后PHC發生率為28.42%。本研究中，納入的200例PTC患者術后PHC發生率為31.00%，也進一步說明PTC術后PHC發生風險較高，探索其中影響因素至關重要。

本研究Logistic回歸分析發現，雙側淋巴結清掃、血清CT過表達是PTC術后發生PHC的危險因素，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH過表達是PTC術后發生PHC的保護因素，再通過貝葉斯網絡模型分析發現，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb與PHC直接相關，雙側淋巴結清掃、血清CT與PHC間接相關。針對上述影響因素逐個分析如下。

淋巴結清掃是PTC術中重要環節，可預防性降低淋巴結轉移風險，改善手術療效，但淋巴結清掃易傷及甲狀腺周圍血管，且清掃范圍越大，對甲狀旁腺功能損傷越大[10]。研究指出，甲狀旁腺血液主要來源于甲狀腺下動脈，大面積清掃易誤扎或誤傷動脈血管而導致甲狀旁腺血運障礙，進而導致甲狀旁腺功能障礙，影響內分泌功能，增加術后PHC發生風險[11]。Duplay等[12]研究也顯示，甲狀旁腺損傷可導致術后Ca水平降低，增加PHC發生風險。由此可見，行雙側淋巴結清掃易影響甲狀旁腺功能，增加術后PHC發生風險。

Ca在維持神經遞質傳遞、肌肉收縮、激素釋放中起重要作用，同時也是影響PHC發生的主要因素。人體中血Ca參考范圍為2.2～2.6 mmol/L，有研究顯示，若血Ca<2.0 mmol/L則會出現四肢、口面麻木感，或肌肉、面部抽搐等癥狀，即為PHC[13-15]。另有研究顯示，甲狀腺術后24～48 h，大多數患者均伴有不同程度Ca濃度降低，且血Ca濃度降低可進一步影響甲狀旁腺功能，導致內分泌功能異常，影響Ca分泌[16-17]。因此，術前監測血Ca濃度利于評估PTC術后PHC發生風險。

Mg與Ca具有相似化學特性，在穩態調節中共用相同的穩態調節系統，如小腸吸收、腎小管重吸收等。Mg可通過調節CaSR信號軸活性，影響甲狀腺激素分泌，進而影響機體Ca平衡，導致Ca分泌減少，增加術后PHC風險[18-19]。王文龍等[20]研究顯示，Mg代謝紊亂患者術后PHC發生幾率增加12.71倍，其認為血Mg濃度降低是甲狀腺術后發生PHC的獨立危險因素?？梢姡g前血Mg低表達易增加PTC術后PHC發生風險。

Alb是反映機體營養狀況的主要指標，參與自身免疫調控、炎性反應保護等過程。Alb低表達可導致機體免疫功能下降，影響患者生理功能和綜合狀況，尤其表現為內分泌功能異常，影響Ca合成，易增加PHC發生風險[21]。相關研究顯示，Alb可影響骨鹽代謝平衡，進而影響Ca水平[22]。因此，術前Alb低表達可導致PTC患者免疫功能下降，增加PHC發生風險。

維生素D是一種類固醇激素，其主要作用是維持體內Ca、P濃度穩定。25(OH)D為人體內維生素D的主要儲存形式，25(OH)D水平降低表明機體維生素D含量減少，難以維持體內Ca、P平衡，進而導致Ca濃度降低，增加PHC發生風險[23]。鄭專等[24]研究顯示，25(OH)D缺乏患者甲狀腺功能減退，機體總鈣水平明顯下降。由此可見，25(OH)D低表達對PTC患者術后發生PHC有一定影響。

PTH是反映甲狀旁腺功能的主要指標，其主要功能為調節Ca、P代謝，控制血液中Ca、P水平[25]。腫瘤侵襲、手術均可導致甲狀旁腺功能減退，直接表現為PTH水平降低，進而影響Ca、P代謝，導致Ca分泌減少，增加術后PHC發生風險[26]。

CT是由甲狀腺C細胞分泌的一種激素，正常情況下當血Ca濃度升高時可促進CT分泌，其主要作用為抑制Ca過度釋放[27]。由于術前腫瘤侵襲、手術創傷等導致甲狀旁腺損傷，PTH對CT的拮抗能力降低，進而導致CT過度釋放，抑制Ca合成，增加術后PHC發生風險。

針對上述因素給出的合理建議：(1)對于需行雙側淋巴結清掃患者，術中應嚴格謹慎手術操作，最大程度減輕甲狀旁腺損傷，避免傷及周圍血管；(2)對于Ca、Mg、25(OH)D指標水平降低患者，圍術期應給予相應藥物補充Ca、Mg、25(OH)D含量，同時應給予飲食管理，多方面改善Ca、Mg、25(OH)D含量；(3)對于Alb低表達患者圍術期應給予營養支持和飲食管理，確?；颊邤z入營養均衡，以改善免疫功能；(4)針對PTH低表達、CT高表達患者應給予一定藥物治療改善內分泌功能，調節甲狀腺激素水平，以提高PTH含量，降低CT水平，以改善Ca代謝。

綜上所述，雙側淋巴結清掃、血清CT過表達是PTC術后發生PHC的危險因素，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH過表達是PTC術后發生PHC的保護因素，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb與PHC直接相關，雙側淋巴結清掃、血清CT與PHC間接相關。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳良冬：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；卓德強：資料搜集整理，分析試驗數據，進行統計學分析；龔靜：資料搜集整理，分析試驗數據；林叢堯：課題設計，論文審核；袁宏銀：提出研究思路，課題設計，論文審核