結直腸鋸齒狀息肉的診治研究進展

楊佩萱綜述 趙丹瑜，汪嶸審校

隨著人們生活水平的提高，飲食結構的改變及不良的生活習慣，使結直腸癌的發病率及病死率一直居于較高水平。據2020年最新數據報道，全球范圍內結直腸癌的發病率居于所有癌癥的第三位[1]，病死率為第二位。在中國，結直腸癌發生率居于所有癌癥的第三位，病死率為第五位[2]。據文獻報道，切除結直腸內的腺瘤息肉可使結直腸癌的發病率降低77%，病死率降低53%[3]。因此，為了預防結直腸癌，重要的是盡可能準確地發現和切除早期腫瘤性病變。結直腸癌的癌變途徑包括傳統的腺瘤—癌途徑、炎—癌途徑、de novo途徑，近10年來有證據表明，結直腸癌可以通過鋸齒狀途徑發生[4-5]。現就結直腸鋸齒狀息肉(serrated polyps，SP)研究的最新進展進行綜述。

1 SP概述

20世紀70年代，人們普遍認為結直腸癌的發生是通過腺瘤—腺癌途徑，而其他非腺瘤性息肉，如增生性息肉，都被認為是良性病變。直到90年代以后，無蒂鋸齒狀息肉(silless serrated polyps，SSL)的概念才被提出，但對于SP的認識仍存在不足，尤其是對SSL的認識。SP根據其病理表現分為3類亞型：增生性息肉(hyperplastic polyps，HP)、SSL及傳統鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma，TSA)。有研究表明，SSL是SP 3個亞型中惡變潛能最高的，4%～14%的SSL伴有異型增生，1%為腺癌[4]。因其具有直徑小、邊界模糊、表面蒼白、好發部位位于褶皺較多的近端結腸等特點，很容易在內鏡檢查中被誤診及漏診，導致很多癌前病變或已經發生異型增生的腺瘤未被檢測出來。對其診治及隨訪也按照普通息肉的診治標準來處理，未得到重視。隨著醫療技術的發展，以及放大內鏡及染色內鏡在臨床的廣泛應用，給鋸齒狀息肉的診治提供了較好的技術支持。傳統白光內鏡(white light endoscopic, WLE)是診斷SP的基礎，可以初步確定病變性質及大小，然后再根據需要選用其他診斷手段。有研究表明，對于一些特殊黏膜病變窄帶成像技術(narrow band imaging, NBI)較WLE的檢出率更高。NBI利用光學染色技術，呈現出類似染色內鏡的效果，由于SSL及TSA與普通增生性息肉有不同的腺管開口，通過NBI可以更直觀地分辨出其三者的區別。目前對于SP公認的治療方法有內鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)和內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)，成為了近幾年治療鋸齒狀腺瘤最有效的方法，其創傷小、恢復周期短、患者術中痛苦小，因此也普遍被人們接受。

2 SP癌變的分子生物學機制

據文獻報道，鋸齒狀通路的分子生物學機制主要包括：BRAF原癌基因的突變、腫瘤抑制基因啟動子(如錯配修復基因MLH1)區域的CpG島的廣泛甲基化和Wnt信號通路的激活[6]。BRAF和KRAS基因都屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的重要組成部分，其通過影響細胞信號傳導通路，從而改變和調控細胞生長及繁殖基因的表達。增生性息肉根據上皮黏蛋白含量可分為微泡增生型息肉(microvesicular HP，MVHP)、杯狀細胞富集型息肉(goblet cell HP，GCHP)及黏蛋白缺乏型息肉(mucin poor HP，MPHP)，MPHP已經逐漸被認為是MVHP損傷后再生的表現[5]。BRAF基因在傳統腺瘤中很少表達，在SSL中有78%～85%表達，在MVHP有70%～90%表達，在TSA也有表達，但相對較少[7]。相比而言，KRAS基因在傳統腺瘤及TSA中表達較多，在GCHP中表達約50%。正常黏膜在某些因素的刺激下發生BRAF基因突變形成MVHP，通過激活MAPK通路，抑制細胞凋亡，促進細胞增殖，形成SSL，SSL通過MLH-1區域CpG島的廣泛甲基化，導致基因表達障礙，從而介導微衛星不穩定的直腸癌(MSI-CRC)的發生。TSA的發生多由KRAS基因突變引起，最終發展成為微衛星穩定的直腸癌(MSS-CRC)。BRAF和KRAS基因突變途徑見圖1。研究表明，Wnt 信號通路的激活子在鋸齒狀息肉的發生中不起重要作用，但與其發育不良相關[8]。

注:MVHP.微泡增生型增生性息肉；GCHP.杯狀細胞富集型增生性息肉；SSL-D.伴有異型增生的無蒂鋸齒狀病變；TSA-HGD.伴有高度不典型增生的傳統鋸齒狀腺瘤；MSI-CRC.微衛星不穩定的結直腸癌；MSS-CRC.微衛星穩定的結直腸癌

3 SP臨床表現

SP像其他結直腸息肉一樣，并沒有典型的臨床表現及體征，可能表現為腹部不適、腹瀉、腹脹、大便習慣改變等非特異的消化道癥狀。但大多數患者無任何臨床表現，體檢行結腸鏡檢查時發現SP。

4 SP診斷及分類

4.1 實驗室檢查 目前SP的實驗室檢查方法主要為糞便潛血試驗(FOBT)/糞便免疫化學試驗(FIT)及糞便DNA檢查，但SP不易出血，所以此項檢查的特異度并不高。

4.2 內鏡及影像學檢查 目前SP的影像學診斷方法有：結腸鏡檢查、CT結腸造影(CTC)、膠囊結腸鏡等，其中被公認最有效、檢出率最高的方法是結腸鏡檢查。結腸鏡檢查雖然作為一種有創檢查，但其具有較高的可操作性，可進行直視下活檢、完整的切除病變等操作，從而普遍被廣大內鏡醫師及患者認可。但是結腸鏡對于鋸齒狀腺瘤的檢出并不容易，尤其是對SSL的檢出。SSL與增生性息肉的鑒別對內鏡醫師是一項挑戰。NBI的出現很好地解決了SP在診斷上的這一難題。NBI利用濾光器過濾掉內鏡光源所發出的紅藍綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜，從而診斷消化道某些難以用白光診斷的疾病，其不僅可以觀察到黏膜上皮形態，更重要的是可以觀察到上皮血管的形態。SP表面血管網增生活躍，在NBI背景下觀察易與普通增生性息肉相鑒別，這種技術大大地幫助了內鏡醫師對于疾病診斷的準確率。結直腸內病變首先通過常規結腸鏡視野進行診斷，可疑部位若診斷不明確，進行NBI加放大精細觀察。但在檢查前要充分地準備好腸道，在行內鏡檢查時，內鏡醫生要控制退鏡速度，退鏡時間最好大于6 min[9]，便于仔細觀察從而減少漏診。

4.3 分類 WHO 2019年新版消化系統腫瘤分類中根據鋸齒息肉的形態，將其分為增生性息肉(見圖2A)、無蒂鋸齒狀息肉、傳統鋸齒狀腺瘤[10]。目前對增生性息肉認識較為明了，且其惡變度較低，現對后2種類型病變論述如下。

4.3.1 無蒂鋸齒狀息肉：SSL無蒂不易出血，通過一般糞便檢查等手段較難發現，并且與HP在WLE下不易于鑒別，但是SSL更容易發生惡變，因此鑒別診斷對于該疾病的治療及預后尤為重要。SSL在WLE下觀察到病變部位顏色淺、呈蒼白，有模糊的邊界和云狀表面，形態略微高，且發生于近端結腸，近端SSL比遠端病變更扁平，其通常>5 mm，因其呈半透明狀在WLE下經常被稱為“黏液帽”[9，11-13](圖2B)。SSL在WLE下觀察具有局限性，尤其是對于特殊黏膜病變及平坦型病變的鑒別率較低，NBI則可呈現出染色內鏡的效果，尤其對SSL的診斷，比WLE診斷的準確率提高了16%[11]。

在NBI下，SSL的特征是存在橢圓形腔[14]，其隱窩呈現出不規則、扭曲變形等形狀，如L形和倒T形等；隱窩通常伴有擴張，表現為隱窩的開口處有小黑點，這是由于SSL表面附有大量黏液，黏蛋白在隱窩內積累，導致隱窩擴張，這也是鏡下診斷SSL的關鍵特征。SSL的鋸齒狀結構不像HP僅出現在隱窩表面，也會出現于隱窩基底部[15]。根據Kudo分型[16]，非腫瘤性病變的凹型為Ⅰ型(正常結腸)和Ⅱ型(HP)，腫瘤性病變的凹型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，而SSL與HP表現為Ⅱ型凹型，這也是SSL被認為是良性病變的原因之一。但是在SSL可以觀察到開放型Ⅱ型凹型(Ⅱ-O型)(圖2C)。在放大內鏡下可以觀察到SSL較普通Ⅱ型凹型更寬大，這與NBI下觀察到的隱窩黑點同理[17]。并且在放大內鏡下觀察SSL隱窩合并有Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，高度提示發育異常或伴有異形增生或癌變。除此之外，還可以觀察到SSL表面的擴張和分支的血管，甚至還有曲張的靜脈。

4.3.2 傳統鋸齒狀腺瘤：TSA較少，據文獻報道約占總結腸息肉的2%[18]，并且其中的扁平型易與SSL相混淆，故其發病率可能被低估。TSA好發于左半結腸，通常帶有蒂，在WLE下與SSL較相似，一般為亮紅色不規則病變(圖2D)。因其惡變潛能較低，對其研究相對較少，但在放大內鏡下觀察，表面沒有像SSL一樣的Ⅱ-O型。病理學檢查可觀察到其細胞中含有明顯的嗜酸性細胞質和細長的細胞核。TSA具有的特征性組織學表現為異位隱窩[19]，主要存在于較大的遠端病變中。異位隱窩垂直于隱窩軸發展，因此與黏膜肌無聯系；同時具有SSL和TSA特征的病變歸類為TSA。TSA的3個主要的組織學特征：胞質嗜酸性粒細胞多，特征性的鋸齒狀和異位隱窩[20]。

注：A.WLE下增生性息肉；B.WLE下無蒂鋸齒狀腺瘤(黏液帽)；C.NBI下無蒂鋸齒狀腺瘤(II-O型凹型)；D.WLE下傳統鋸齒狀腺瘤

5 SP的治療及預后

目前對于鋸齒狀腺瘤的診斷，結腸鏡檢查被認為是不可或缺的程序。它不僅可以診斷疾病，還可以對可疑部位用活檢鉗夾取適當標本送檢病理，甚至可以通過內鏡下直接切除病變部位，從而減少結直腸癌的發生率，降低了結直腸癌的病死率。不同專家協會對于SP診斷及監測間隔時間差異較大。美國結直腸研究小組建議，乙狀結腸近端所有鋸齒狀息肉及乙狀結腸遠端所有>5 mm的病變均需內鏡下完整切除。英國胃腸學會建議切除近端結腸所有>10 mm的鋸齒狀息肉；日本胃腸學會建議>10 mm的SSL，>5 mm的TSA，以及近端結腸>10 mm的HP均應完整切除。我國目前對于SP的治療暫沒有明確的標準。但在切除術前為了防止術中及術后出血，都要求患者停用氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板藥物至少7 d[21]。

5.1 冷圈套息肉切除術(cold snare polypectomy，CSP) 目前對于<10 mm的較小SSL，可以采用標準的息肉切除術，常規內鏡下息肉切除術包括冷活檢鉗技術、冷圈套、熱活檢鉗鉗除術、高頻電圈套法息肉切除術等。由于病變扁平，使用硬性圈套器和黏膜下抬舉會降低難度[9]；并且對于這種病灶推薦使用冷圈套息肉切除術，CSP對黏膜下層血管的損害較小，可以減少出血的發生率，而且CSP可以切除正常組織1～2 mm的范圍，可以確保完全去除息肉，對這些病灶是有效且安全的[22]。SSL通常是扁平且無蒂的，并且邊界模糊，進行黏膜下注射后，皮損趨于增大，其界限更難辨認。因此，當懷疑有SSL時，不建議通過黏膜下注射靛藍染色鹽溶液中加入腎上腺素來預防息肉切除術后出血[12]，因為會導致黏膜變白從而影響對病變部位的觀察。

5.2 內鏡下黏膜切除術(EMR)及內鏡下黏膜剝離術(ESD) 對于較大的SSP(10～20 mm)，切除方法的選擇取決于病變的大小、位置、形狀和內鏡醫師的技能，可行分段CSP或內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)整塊切除[23]，但分段切除術不能完整地獲取標本，不能準確地進行組織學分析，容易導致切緣不干凈從而致使腫瘤復發。內鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)也是切除結腸腫瘤的一種選擇。對于那些極有可能發生侵襲性惡變的病變行ESD術，其可對沒有淋巴結受累風險的病變進行整體的切除，如低度、高度不典型增生的腺瘤和黏膜下浸潤<1 000 μm的腺癌，即早期病變。ESD可以對較大的SSL進行完整的切除，而且有助于病理學的評估，且較EMR而言，完全切除率及根治率高。ESD在手術的技術上對于內鏡醫生要求較高，并且穿孔風險較EMR大。Spito等[24]研究發現，ESD穿孔率為5.9%，術后出血率為1.5%。但是隨著ESD技術的普及，內鏡醫生技術水平的提高，對于SP認識的深入，這項技術對于結直腸的早期病變會成為一種重要的治療手段。

5.3 外科治療 在極個別情況下，如位于內鏡下難以切除的部位或病變范圍太大，內鏡切除風險高于外科手術風險，或已發生惡變浸潤到黏膜下，甚至發生遠處轉移達到外科手術標準，可選擇外科手術治療。

5.4 預后 目前對于SP的隨訪時間沒有統一的標準。美國結直腸研究小組建議[25]：<10 mm并且位于遠端結腸的HP隨訪周期為10年，<10 mm且無異型增生的SSL隨訪周期為5年，伴有異型增生或直徑>10 mm的SSL，需要每3年復查一次結腸鏡，所有TSA的隨訪周期均為3年；歐洲胃腸內鏡學會建議[26]：>10 mm的SSL，伴有不典型增生的SSL及TSA，每3年復查一次結腸鏡；英國胃腸學會建議[27]：>20 mm的SP經EMR術后2～6個月需要行結腸鏡檢查評估復發情況，<10 mm或伴有異型增生的SP隨訪周期為3年，對沒有發育異常的HP及<10 mm的SSL沒有明確的結腸鏡檢查指征；日本消化協會建議[28]：直徑>10 mm的HP，<10 mm且無異型增生的SSL及<5 mm且伴異型增生的SSL，1年復查一次結腸鏡。

6 小結及展望

SP具有惡變潛能，尤其是SSL具有高度惡變潛能，因此提高SP的診斷率成為了預防結直腸癌的一個重要手段。但在臨床上，內鏡醫師對于SP仍存在一定的誤診及漏診。對于SP內鏡下的診斷、鑒別診斷及治療方法的提高，是所有內鏡醫生和病理醫生努力的方向和目標。鋸齒狀腺瘤較傳統腺瘤不易出血，因此糞便潛血實驗檢出率較低，目前結腸鏡檢查是最有效的檢查方案，但其對患者而言，檢查前需要有充分的腸道準備，檢查過程也有痛苦，目前新型檢查方法為糞便DNA檢測、膠囊結腸鏡檢查等，但由于其費用高，檢出率低，還未被廣泛用于臨床。有證據表明，因為SSL顏色蒼白、邊界模糊，其與正常組織之間的邊緣難以辨認，更容易出現切除不完整。SSL常見的治療方法包括CSP、EMR、ESD。其隨訪時間標準尚不統一，還需要制定統一精確的標準。SP的分子生物學研究也是目前研究的熱點，需要相關醫師和研究者們共同的努力。雖然對于SP的惡變潛能有了一定的研究基礎，但仍需要有大樣本的前瞻性及回顧性研究來證實SP的惡變潛能。