椎體轉移瘤患者行外照射治療期間爆發痛的發生及可能因素分析△

馬芹，王苗，劉清磊

河北省滄州中西醫結合醫院1放化療科，2骨科，河北 滄州 061000

骨轉移是惡性腫瘤常見的并發癥，約40%的惡性腫瘤患者會出現椎體轉移。骨轉移患者多因轉移灶的局部或相關聯部位疼痛、麻木和酸脹而就診[1]，功能障礙、病理性骨折及局部腫塊也可經常作為首發癥狀。疼痛是骨轉移患者最常見的并發癥，常累及脊柱等部位[2]，其具體機制包括兩個方面：①腫瘤細胞在骨骼種植生長后，刺激破骨細胞活性，形成溶骨性破壞，從而產生疼痛感；②腫瘤侵犯骨膜或周圍軟組織，并分泌前列腺素、乳酸和腫瘤壞死因子等引起疼痛[3]。姑息性放療是骨轉移患者疼痛的有效治療手段[4]，但有研究證實，放療過程中部分患者會出現疼痛加重（疼痛在治療后短暫加重）的現象，發生率為30%～40%[5-6]。有研究顯示，放療爆發痛的發生率高達68%[7]，一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果顯示，骨轉移患者行立體定向放療期間爆發痛的發生率約為23%[8]。本研究旨在分析椎體轉移患者行姑息性外照射治療期間爆發痛的發生及影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月在河北省滄州中西醫結合醫院行椎體放射治療的惡性腫瘤患者。納入標準：①符合《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識（2010年版）》[9]中關于惡性腫瘤骨轉移的診斷標準，接受放療；②可對自身疼痛進行評估；③卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞40分。排除標準：①合并認知障礙、精神類疾病，無法判斷或闡述自身疼痛；②合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；③放療前或放療期間應用激素或全身化療。依據納入和排除標準，本研究共納入317例惡性腫瘤骨轉移患者。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均進行椎體外照射治療，放療劑量為腫瘤劑量30 Gy/10 f或40 Gy/20 f。放療前、放療期間、放療后10天內，需每天評估患者的疼痛程度及鎮痛藥物使用量。疼痛程度采用語言評價量表（verbal rating scale，VRS）[10]，0 分表示無疼痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～9分表示重度疼痛，10分表示劇烈疼痛。疼痛加重：在未減少鎮痛藥物劑量的情況下，疼痛評分至少增長2分，或者在疼痛評分不變的情況下鎮痛藥物劑量增加≥25%。

1.3 療效評價標準

依據國際骨轉移共識標準[11]評估椎體外照射治療的療效：完全緩解（complete response，CR），骨轉移部位疼痛評分為0分，鎮痛藥物使用量未增加；部分緩解（partial response，PR），鎮痛藥物使用量不變時骨轉移部位疼痛評分減少≥2分，或疼痛評分不變時鎮痛藥物使用量減少≥25%；疾病穩定（stable disease，SD），疼痛評分不變時，鎮痛藥物劑量減少＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），鎮痛藥物使用量不變的情況下疼痛評分增加≥2分，或疼痛評分最多增加1分的情況下鎮痛藥物劑量增加≥25%。總緩解率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征惡性腫瘤骨轉移患者放療爆發痛情況的比較

317例行椎體外照射治療的惡性腫瘤骨轉移患者中，發生放療爆發痛145例，未發生放療爆發痛172例。不同年齡、原發腫瘤類型、VRS評分、放療劑量、放療椎體個數惡性腫瘤骨轉移患者的放療爆發痛情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；女性、頸椎/胸椎部位放療、KPS評分為71～100分惡性腫瘤骨轉移患者的放療爆發痛發生率分別高于男性、腰椎或骶椎部位放療、KPS評分為40～70分的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征惡性腫瘤骨轉移患者放療爆發痛情況的比較（n=317）

2.2 臨床療效的比較

317例惡性腫瘤骨轉移患者，行錐體外放射治療過程中發生放療爆發痛的145例患者中，104例通過VRS評分進行評估，41例通過鎮痛藥物使用量進行評估；103例（71.03%）患者的爆發痛出現在放療開始后的5天內，32例患者出現于放療開始6～10天內，其余10例出現于放療開始10天后。共236例錐體外放射治療患者獲得了療效評價（其余患者失訪），CR 7例、PR 158例、SD 57例、PD 14例，疼痛總緩解率為69.92%（165/236），VRS評分平均降低5.2分。236例獲得療效評價的患者中，發生放療爆發痛100例，未發生放療爆發痛136例，分別作為爆發痛組和無爆發痛組，療效評價結果顯示，爆發痛組與無爆發痛組惡性腫瘤骨轉移患者的療效比較，差異無統計學意義（Z=0.432，P=1.136）。（表 2）

表2 爆發痛組與無爆發痛組患者的臨床療效[n（%）]

3 討論

本研究317例惡性腫瘤骨轉移患者中，145例出現放療爆發痛，發生率約為45.74%，其中女性、高KPS評分、頸椎/胸椎轉移患者放療爆發痛的發生風險較高，但放療療效對爆發痛的發生無明顯影響。

晚期惡性腫瘤患者易發生骨轉移，多數骨轉移患者需行姑息性放射治療。Rutter等[12]對2005—2011年24 992例接受放療的骨轉移瘤患者進行統計，其中4165例患者的原發腫瘤為乳腺癌、前列腺癌和肺癌。Petrushevski等[13]回顧性分析1997—2009年5683例骨轉移患者的病歷資料，共接受8211個療程的放療，結果顯示，無論常規外照射還是立體定向放射治療，爆發痛均是骨轉移放療患者常見的不良反應。研究顯示，姑息性放療過程中爆發痛的發生率為2%～44%，骨轉移患者接受8～10 Gy/1 f放療后1天內爆發痛發生率為14%，而接受20 Gy/5 f放療后1天內爆發痛的發生率為15%[14]。Hird等[6]收集了111例來自加拿大3個癌癥中心的數據，結果顯示，約40%的患者在姑息性放療期間出現爆發痛，其中63%的患者接受8 Gy/1 f的放療、25%的患者接受20 Gy/5 f的放療；單次大劑量放療時爆發痛發生率為39%，分次放療為41%，但分次放療與單次大劑量放療間爆發痛發生率無明顯差異。本研究中所有患者均給予分次放療，結果顯示，接受30 Gy/10 f與40 Gy/20 f放療患者的爆發痛發生率亦無明顯差異。

Balagamwala等[15]回顧性分析507例惡性腫瘤椎體轉移患者的病歷資料，所有患者均給予立體定向放療，平均劑量為15 Gy（處方劑量為14～18 Gy），結果顯示，約59%的患者為頸椎/胸椎轉移，32%的患者為腰椎轉移，其余9%為骶椎轉移；放療期間約14.4%的患者出現爆發痛，且與較高的KPS評分、女性、較高的處方劑量、頸椎/胸椎轉移有關。Chiang等[7]的研究同樣發現，高KPS評分與惡性腫瘤骨轉移并且接受放療的患者出現爆發痛相關，約68%的患者在放療后3天內出現爆發痛，且在出現放療爆發痛的骨轉移惡性腫瘤患者中，胸椎和腰椎轉移的患者比較多。本研究同樣發現，KPS評分高的患者更容易出現放療爆發痛，但其機制尚不明確。Balagamwala等[15]的研究認為，女性、頸椎/胸椎轉移患者放療期間更容易出現放療爆發痛，腰椎轉移不會增加放療爆發痛的發生風險；女性更容易出現放療爆發痛的原因可能是因為女性對疼痛更為敏感，與本研究結果相符。有研究顯示，由于激素水平、神經系統、表觀遺傳學等方面的區別，女性比男性對疼痛更為敏感[16-17]。目前，頸椎/胸椎能增加放療爆發痛發生的原因尚不明確，這可能因為放療導致的局部腫脹易造成椎管狹窄而引起爆發痛。

爆發痛是惡性腫瘤患者的常見并發癥，據統計，晚期癌痛患者爆發痛的發生率為70%～80%，而積極治療的癌痛患者中仍有50%～70%會發生爆發痛。放療所致爆發痛的機制尚不清楚，既往有研究認為，放療后局部水腫導致神經壓迫或釋放的炎性因子會加劇疼痛[18]。本研究結果顯示，放療爆發痛表現為局部疼痛加重、神經根癥狀單獨或同時存在，表明放療爆發痛可能由多種因素所致，但具體的機制尚需要進一步的研究證實。

放療爆發痛可明顯影響患者的生活質量，同時影響了患者的治療信心和依從性。爆發痛可能與骨膜水腫或炎性因子的釋放有關，因此，多數研究采用地塞米松來預防或治療爆發痛。Hird等[19]對41例骨轉移患者放療期間給予4天的地塞米松，放療爆發痛的發生率為22%，其中55%發生于放療后5天內。Yousef和El-Mashad[20]的研究發現，椎體轉移患者放療時預防性輸注甲潑尼龍能降低放療爆發痛發生率。但Pan等[8]的研究認為，對于放療爆發痛來說，地塞米松應按需給藥，而不是預防性應用，這是因為16%的患者的放療爆發痛相對較輕，僅59%的患者需要挽救性應用地塞米松來緩解疼痛癥狀。本研究中出現放療爆發痛一般給予經驗性治療，根據患者癥狀不同，應用激素、脫水藥物及鎮痛藥物，但本研究爆發痛的治療及隨訪資料不全，因此未能評估地塞米松的作用。關于地塞米松用于預防或治療放療爆發痛的時機尚需要進一步的研究進行驗證。

綜上所述，晚期惡性腫瘤患者椎體轉移較為普遍，放療是治療椎體轉移的有效方法，但爆發痛是比較常見的不良反應。女性、高KPS評分、頸椎/胸椎轉移患者更容易出現放療爆發痛，但關于放療爆發痛的發生機制、地塞米松能否預防或治療放療爆發痛及其應用時機尚需進一步的研究進行驗證。