艾立布林用于多線治療后晚期乳腺癌5例報告

楊華，申戈，孫琪云，周明，王鯤鵬，蔡金東，楊剛，劉沖，達永

北京豐臺右安門醫院腫瘤科，北京 100054

近年來，轉移性乳腺癌患者的生存率有所提高，以蒽環類、紫杉醇、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱、鉑類為基礎的化療方案延長了乳腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）[1]。但晚期轉移性乳腺癌患者長期生存率仍然不佳，因此，需要更加有效的治療手段來改善患者的生活質量并延長生存期[2]。艾立布林是一種非紫杉烷類的微管抑制劑，屬于鹵代烷類抗腫瘤藥物[3]。除主要的抗腫瘤作用外，臨床前研究還證實了這些藥物的其他潛在益處，如通過阻斷上皮-間充質轉化（epithelialmesenchymal transition，EMT）過程從而阻斷腫瘤干細胞生成，通過血管重塑改善腫瘤微環境，減少耐藥的發生并抑制轉移[4-6]。既往研究表明，與醫師選擇的治療方案（如蒽環類、紫杉醇、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱、鉑類為基礎的化療方案）相比，艾立布林可改善晚期轉移性乳腺癌患者的OS[7]。早在2001年，艾立布林無論是體內試驗還是體外實驗均顯示了良好的抗腫瘤作用[8]，并在后續多項臨床試驗中證實了其療效及安全性[9-13]，但國內卻鮮有報道，因此，本研究對2019年10月至2020年11月北京豐臺右安門醫院收治的5例應用艾立布林治療的晚期乳腺癌患者的病歷資料進行分析，探討艾立布林治療晚期乳腺癌的療效及安全性，旨在進一步為其臨床應用提供依據。

1 病歷資料

選取2019年10月至2020年11月北京豐臺右安門醫院收治的5例晚期乳腺癌患者，均為女性。其中3例為三陰性乳腺癌[雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（-）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）]、2 例 HER2（+++）。患者的基本信息及治療經過見表1。第1、8天，給予甲磺酸艾立布林注射液1.4 mg/m2，每21天為1個周期，其中2例HER2（+++）乳腺癌患者在此基礎上給予曲妥珠單抗（6 mg/kg，每3周1次）治療，3例三陰性乳腺癌患者聯合特瑞普利單抗注射液（240 mg，每3周1次）+順鉑注射液（第1～3天，75 mg/m2，每21天為1個周期）治療。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[14]評估患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶消失；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），基線病灶長徑總和增加≥20%，或出現新病灶。采用常見不良反應評價標準（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0版評估患者的不良反應發生情況。

表1 晚期乳腺癌患者的臨床特征

病例1，女，47歲，2018年3月發現雙乳腫塊，2018年4月2日在北京協和醫院B超引導下行右乳穿刺活檢術，結果顯示乳腺浸潤性癌（非特殊型、低分化）。2018年5月10日行雙側乳腺切除術，術后病理示乳腺浸潤性癌（非特殊型、低分化）。免疫組化結果顯示，ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（50%～70%）。2018年6月12日開始給予吡柔比星+環磷酰胺化療4個周期、多西他賽化療3個周期，療效評價為PD，疾病進展時間（time to progression，TTP）為2個月。2018年8月3日開始給予吉西他濱+奈達鉑化療9個周期，療效評價為 PR，無進展生存期（progression-free survival，PFS）為14個月。2019年4月17日開始行雙側胸壁6MV-β線放療，總劑量55 Gy/25 f；2019年4月19日開始口服安羅替尼+卡培他濱維持治療。2019年10月轉至北京豐臺右安門醫院。2019年11月11日開始給予吉西他濱+順鉑化療2個周期，療效評價為PR，TTP為1個月。2019年12月9日開始給予培美曲塞+順鉑+程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）治療4個周期，療效評價為SD，TTP為4個月。2019年12月18日基因檢測結果顯示，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）為 33.6 Mb。2020年2月20日開始給予貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑治療2個周期后，療效評價為PD，TTP為40天。2020年3月31日開始給予白蛋白紫杉醇100 mg周化療，共9個周期，療效評價為SD，TTP為3個月。2020年7月9日開始給予吉西他濱+白蛋白紫杉醇化療4個周期，療效評價為SD，TTP為70天。2020年9月18日開始給予艾立布林+特瑞普利單抗+卡鉑治療5個周期，療效評價為PR。患者肺部轉移呈癌性淋巴管炎的影像特點，應用艾立布林后肺部滲出明顯吸收（圖1），胸悶憋氣癥狀明顯緩解。卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分由化療前的70分升高至化療后的90分。患者化療第13天出現3級中性粒細胞減少，給予重組人粒細胞刺激因子300 μg，連續應用6天后，中性粒細胞恢復至正常。應用艾立布林期間出現雙手麻木，停用化療藥物后，麻木癥狀緩解。2021年1月因腦多發轉移，開始行全腦放療。

圖1 病例1胸部CT圖像

病例2，女，33歲，2019年1月發現右乳結節，在北京大學腫瘤醫院穿刺活檢顯示右側乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移；免疫組化顯示ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（約30%）。2019年3月開始給予白蛋白紫杉醇周化療，共13個周期，療效評價為SD，TTP為2個月。2019年6月開始給予多西他賽+卡培他濱化療4個周期，療效評價為SD，隨后給予吡柔比星+環磷酰胺化療4個周期，療效評價為PR。2019年10月轉至北京豐臺右安門醫院。2019年12月16日，行右側乳腺癌保乳術+腋窩淋巴結清掃術，術后病理顯示右乳浸潤性癌、腋窩淋巴結轉移癌（7/15）；術后給予多柔比星+環磷酰胺（AC）方案輔助治療2個周期，后續改為卡培他濱輔助化療至2020年3月，復查提示右乳腫物。穿刺活檢顯示浸潤性乳腺癌；免疫組化顯示ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（約65%）。2020年4月17日開始給予白蛋白紫杉醇+卡鉑化療4個周期，療效評價為PD，TTP為3個月；更換為長春瑞濱+貝伐珠單抗治療4個周期后，療效評價為SD。2020年9月10日行右側乳腺癌改良根治術+腹部皮瓣移植術，術后口服長春瑞濱維持治療，后因胸壁轉移于2020年12月22日開始給予艾立布林+順鉑化療2個周期，療效評價為SD。患者胸壁轉移情況較治療前無明顯變化（圖2）。患者第2個周期治療后第7天出現轉氨酶輕度升高，不良反應分級為1級，應用還原型谷胱甘肽治療后1周，復查肝功能恢復正常。

圖2 病例2胸部CT圖像

病例3，女，35歲。2016年4月發現左乳腫塊，2016年5月6日在北京大學腫瘤醫院行左側乳腺癌改良根治術，術后病理顯示：乳腺浸潤性導管癌Ⅱ級，淋巴結可見轉移癌（11/20）；免疫組化顯示，ER（+，40%）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（+，5%）。術后給予表柔比星+環磷酰胺輔助化療4個周期，紫杉醇+曲妥珠單抗治療4個周期，繼續應用曲妥珠單抗390 mg維持治療1年；2016年7月開始口服他莫昔芬3年。2019年9月25日轉至北京豐臺右安門醫院，檢查結果提示癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）水平升高，正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT檢查提示病情進展。2019年10月開始給予卡培他濱口服治療2個周期，療效評價為SD，TTP為40天。2019年11月29日開始給予多西他賽+曲妥珠單抗治療3個周期，療效評價為PD，TTP為2個月。2020年2月6日因腦轉移行全腦放療，并給予貝伐珠單抗+多西他賽+吉西他濱治療1個周期，療效評價為PD，TTP為1個月。2020年5月25日復查PET-CT，提示病情進展。2020年6月23日開始給予長春瑞濱+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療4個周期，療效評價為PR，PFS為3個月。因腫瘤標志物水平再次升高，2020年9月23日開始給予艾立布林+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療4個周期，療效評價為PR。腫瘤標志物包括CEA、CA15-3水平明顯降低，復查胸部CT顯示肺部轉移灶較前明顯縮小（圖3）。患者于艾立布林每個周期化療后均會出現輕度乏力癥狀，持續約14天，可自行緩解。

圖3 病例3胸部CT 顯示肺轉移病灶情況

病例4，女，63歲，2011年8月25日發現左腋下腫塊，2011年9月5日在中國醫學科學院腫瘤醫院行左側乳腺癌改良根治術，術后病理示導管內癌伴小灶浸潤，腋窩淋巴結轉移（24/25）；免疫組化結果顯示：ER（+，80%）、PR（+，40%）、HER2（+++）、Ki-67（8%）。術后給予紫杉醇+表柔比星輔助化療1個周期、紫杉醇+表柔比星+環磷酰胺化療5個周期、口服依西美坦內分泌治療1年。2013年4月發現右腋下腫塊，于2013年5月22日右腋下病理活檢顯示：乳腺浸潤性微乳頭狀癌，伴導管內癌，周圍淋巴結可見轉移癌；免疫組化結果顯示：ER（-）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（30%）。2013年6月28日開始給予紫杉醇+環磷酰胺+曲妥珠單抗治療6個周期，療效評價為SD，TTP為5個月。2013年12月至2014年5月29日給予曲妥珠單抗單藥治療。2014年11月3日開始給予卡培他濱+拉帕替尼治療6個周期，療效評價為SD。2015年6月18日開始給予吉西他濱化療6個周期，療效評價為PD。2016年1月20日開始給予依托泊苷化療2個周期，療效評價為PD，TTP為2個月。2016年4月7日開始給予長春瑞濱化療2個周期，療效評價為PD，TTP為2個月。入組T-DM1試驗，2016年8月26日開始給予T-DM1治療13個周期，療效評價為CR，PFS為18個月，因雙肺間質性改變，停用。2018年3月9日開始給予多西他賽+曲妥珠單抗治療3個周期，療效評價為PD，TTP為2個月。2018年7月4日開始給予曲妥珠單抗+拉帕替尼治療3個周期，療效評價為PD，TTP為2個月。2019年4月開始給予白蛋白紫杉醇+曲妥珠單抗治療6個周期，療效評價為PD。2019年12月轉至北京豐臺右安門醫院。2019年12月12日開始給予艾立布林+曲妥珠單抗治療2個周期，療效評價為PR。患者應用艾立布林后鎖骨上淋巴結明顯縮小，疼痛減輕，數字評分法（numerical rating scale，NRS）評分從6分降至3分。因個人原因未繼續抗腫瘤治療。2020年6月4日繼續給予艾立布林+曲妥珠單抗治療2個周期，療效評價為SD。化療后第14天出現1級中性粒細胞減少，口服利可君2周后，恢復至正常。2020年9月因腦轉移行伽馬刀治療。

病例5，女，58歲，2018年3月15日在北京大學腫瘤醫院行左乳改良根治術，術后病理顯示：左乳浸潤性癌（非特殊型、低分化，大小2.0 cm×1.2 cm×1.5 cm），淋巴結轉移（腋窩11/14、第三站2/2、腋靜脈上方2/3）。免疫組化結果顯示：ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（80%）。2018年5月4日開始給予紫杉醇+吡柔比星治療6個周期，療效評價為SD。2018年9月1日行左側胸壁及左鎖骨上下區域放療。2019年4月13日開始給予白蛋白紫杉醇+阿特珠單抗治療4個周期，療效評價為SD，TTP為9個月。2020年3月2日開始給予艾立布林治療3個周期，最佳療效評價為SD，PFS為2.5個月（圖4）。治療期間出現輕度脫發、手足麻木，口服甲鈷胺治療，化療結束后均緩解。

2 討論

5例病例中，PR 3例、SD 2例，其中3例三陰性乳腺癌患者中PR 1例、SD 2例，2例HER2陽性患者，均為PR。一項臨床研究表明，三陰性乳腺癌患者接受艾立布林治療可延長PFS[15]。Yoshida等[4]的研究結果也顯示，三陰性乳腺癌的侵襲機制與EMT相關，而艾立布林抑制了這一轉變。3例三陰性乳腺癌患者中PR 1例、SD 2例，其中的PR患者肺轉移呈癌性淋巴管炎，應用艾立布林后，胸部CT炎性滲出較治療前明顯吸收，血氧及活動耐力改善。曲妥珠單抗是作用于細胞表面蛋白HER2的重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是一種抗體依賴的細胞介導的細胞毒性反應的潛在介質[16]。多項臨床試驗證實，應用曲妥珠單抗聯合化療藥物如卡鉑、多西紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱或卡培他濱對轉移性乳腺癌患者有效[17-20]。一項多中心Ⅱ期臨床研究中，納入52例復發或轉移HER2陽性乳腺癌患者，探討艾立布林與曲妥珠單抗聯合應用的療效，結果顯示，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為71.2%，PFS為11.6個月[21]。2例HER2陽性患者給予的治療方案為艾立布林聯合曲妥珠單抗，兩例患者均為PR，但PFS遠短于相關報道，考慮為應用艾立布林時患者的狀態為多線治療，且腫瘤負荷較大。5例患者無論HER2的表達情況，均從艾立布林中獲益，但因樣本量較小，更加精準的數據需要臨床更廣泛的應用及驗證。

既往研究證實，艾立布林無法穿過血腦屏障[22-24]。多項研究納入標準中均排除腦轉移患者，除非該腦轉移患者既往接受過相關治療，頭部病灶穩定[7,25-26]。病例1、3、4、5是腦轉移的患者，其中3例患者為應用艾立布林進展后發現腦轉移，給予局部治療。因此，建議應用艾立布林的同時定期復查頭顱MRI，必要時給予艾立布林聯合局部治療（全腦放療+局部加量/伽馬刀）[27]。

在不良反應方面，5例患者出現的不良反應包括轉氨酶升高、神經毒性、乏力及中性粒細胞減少，除中性粒細胞減少為3級不良反應外，其他均為1級。出現3級中性粒細胞減少的患者既往接受過多線化療，本身骨髓造血能力不佳，且應用艾立布林的同時聯合應用卡鉑，因此，考慮出現中性粒細胞嚴重減少為多因素所致，并全非艾立布林單藥的作用。研究顯示，天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）（7.7%）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）（7.6%）、γ-谷 氨 酰 轉 肽 酶（γ-glutamyl transferase，GGT）（1.7%）升高、高膽紅素血癥（1.4%）均是與艾立布林治療相關的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中常見的不良事件，但除高膽紅素血癥外，未見4級不良事件[27-28]。本文5例患者中，僅1例患者出現輕度轉氨酶升高，還原型谷胱甘肽治療1周后，復查肝功能恢復正常；病例1及病例4既往均接受過多線治療，體質較差，希望在盡力控制腫瘤負荷的前提下，更加保證患者的生活質量。總體來講，患者應用艾立布林后，耐受性良好，且不良反應可控。

本文5例患者均存在廣泛轉移，經多線治療后，能夠從艾立布林治療中獲益，且耐受性良好，為晚期乳腺癌患者的治療提供了一個新選擇。