血清Adropin、CRP、MMP9水平與高血壓腦出血患者病情嚴重程度及預后的關系*

李長寶，劉 磊，宋保新，沈俊巖，張云鵬

1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院神經外科，北京 101200；2.解放軍總醫院第一醫學中心神經外科，北京 100000

腦出血是高血壓患者最嚴重并發癥之一，主要表現為小動脈管壁發生玻璃樣或纖維樣病變，出現局灶性出血、缺血及壞死，并可能形成微小動脈瘤，具有發病急、致殘率高、預后差等特點[1]。因此，早期指標監測高血壓腦出血對患者病情及預后判斷具有重要意義。研究發現，Adropin在心、肝、腎等重要臟器及腦組織中均有表達，對血管內皮具有保護作用[2]，已有研究證明，Adropin是預測冠狀動脈慢血流現象的生物標志物[3]。最近有報道稱，Adropin在小鼠腦出血后通過Notch1/Hes1途徑增加N-鈣黏著蛋白表達、減少清蛋白外滲來保護血腦屏障[4]。C-反應蛋白(CRP)是一種急相炎癥因子，有研究報道，CRP水平高低可反映老年急性腦梗死患者神經功能受損程度及梗死病灶直徑大小[5]。基質金屬蛋白酶9(MMP9)是金屬蛋白酶家族成員之一，SALEEM等[6]研究發現，MMP9水平可預測腦梗死患者溶栓后出血轉化情況。而關于Adropin、CRP及MMP9水平與高血壓腦出血的相關性研究報道并不多見。本研究旨在探討高血壓腦出血患者血清Adropin、CRP及MMP9水平與患者病情嚴重程度及預后的關系，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2020年11月于首都醫科大學附屬北京友誼醫院平谷醫院(簡稱“本院”)住院治療的高血壓腦出血患者203例為研究組，年齡52～76歲。納入標準：(1)所有患者均符合高血壓腦出血診斷標準[7]；(2)均行頭顱CT檢查及核磁共振成像(MRI)確診；(3)均為首次顱腦出血；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)合并惡性腫瘤；(2)合并心、肝、腎功能不全者；(3)合并感染性疾病或血液系統疾病；(4)近1個月內服用過抗凝藥物或皮質類固醇藥物者。所有患者入院后均接受保守治療，根據入院腦部CT片利用多田氏公式計算出血量，出血量(mL)=π/6×長(cm)×寬(cm)×高(cm)。根據高血壓分級標準[8]，將研究組患者分為Ⅰ級高血壓組42例，Ⅱ級高血壓組67例，Ⅲ級高血壓組94例。利用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分[9]評價患者神經功能缺損程度，評分越高提示神經缺損越嚴重，根據研究組患者入院NIHSS評分分為輕度組72例(0～15分)、中度組82例(16～30分)及重度組49例(>30分)。選取同期在本院體檢的健康人群100例作為對照組，年齡45～75歲。研究組和對照組年齡、性別、體質量指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 研究組患者分別于入院12 h、1 d、3 d、7 d時采集肘靜脈血4 mL，4 ℃離心后取上清液，于-70 ℃冰箱保存，統一檢測。對照組取晨起空腹外周靜脈血4 mL，同樣方法處理后-70 ℃冰箱保存待測。利用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清Adropin、CRP、MMP9水平，試劑盒均購自北京索萊寶科技有限公司，批號分別為IF0271、IA0349、IA0517，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.3預后評估 對研究組患者入院治療后6個月進行門診或電話隨訪，利用改良Rankin量表(mRS)評分[10]對患者預后結局進行評估，以mRS評分在0～2分為預后良好(預后良好組129例)，>2分為預后不良(預后不良組74例)。未出現失訪情況。

1.4觀察指標 為探究高血壓腦出血患者早期血清指標水平變化，本研究分析不同高血壓分級、不同神經功能缺損程度、不同預后患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平差異，并進一步采用Logistic回歸分析影響患者預后不良的危險因素。

2 結 果

2.1兩組血清Adropin、CRP、MMP9水平動態變化比較 研究組血清Adropin水平隨入院時間增加逐漸降低且均低于對照組(P<0.05)；研究組入院12 h、1 d、3 d血清CRP、MMP9水平逐漸升高(P<0.05)，入院7 d血清CRP、MMP9水平有所下降，但均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清Adropin、CRP、MMP9水平動態變化比較

2.2不同高血壓分級患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比較 Ⅰ級高血壓組、Ⅱ級高血壓組、Ⅲ級高血壓組患者入院12 h血清Adropin水平逐漸降低(P<0.05)，而血清CRP、MMP9水平逐漸升高(P<0.05)。見表3。

表3 不同高血壓分級患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比較

2.3不同神經功能缺損程度患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比較 輕度組、中度組、重度組患者入院12 h血清Adropin水平逐漸降低(P<0.05)，血清CRP、MMP9水平逐漸升高(P<0.05)。見表4。

表4 各組入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平比較

2.4不同預后患者入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9、高血壓分級、神經功能缺損程度比較 預后不良組患者入院12 h血清Adropin水平顯著低于預后良好組，血清CRP、MMP9水平顯著高于預后良好組(P<0.05)。預后良好組和預后不良組高血壓分級、神經功能缺損程度患者比例比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 各組入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9、高血壓分級、神經功能缺損程度比較

2.5影響高血壓腦出血患者預后不良的危險因素分析 以高血壓腦出血患者發生預后不良為因變量，以入院12 h血清Adropin、CRP、MMP9水平、高血壓分級、神經缺損嚴重程度為自變量進行Logistic回歸分析，Adropin為變量，賦值：0=高水平，1=低水平(以平均值3.27 mg/L為分界)；CRP為變量，賦值：0=低水平，1=高水平(以平均值10.76 ng/mL為分界)；MMP9為變量，賦值：0=低水平，1=高水平(以平均值192.63 ng/mL為分界)；高血壓分級為變量，賦值： 0=Ⅰ級、Ⅱ級，1=Ⅲ級；神經功能缺損程度為變量，賦值：0=輕度、中度，1=重度。結果顯示，入院12 h血清Adropin水平低、MMP9水平高、高血壓分級Ⅲ級、重度神經功能缺損均為影響高血壓腦出血患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。見表6。

表6 影響高血壓腦出血患者預后不良的危險因素分析

3 討 論

高血壓是腦出血的主要原因，患者長期處于慢性高血壓狀態，全身血管特別是顱腦血管受到一定程度損傷，在血壓發生劇烈波動時容易引起血管破裂，導致腦出血。內皮細胞在維持血管穩態中起著核心作用，內皮功能受損與多種疾病，如心血管、炎癥、代謝、感染和腎臟疾病的發生及進展有關[11]。Adropin最初被發現是一種參與維持能量平衡和胰島素反應的蛋白質，近期研究發現，Adropin具有保護血管內皮細胞功能的作用，主要機制可能是Adropin刺激內皮細胞，促使內皮型一氧化氮合酶(eNOS)生成，eNOS通過前體1-精氨酸合成內源性NO，對維持內皮細胞穩態起重要作用[12-13]。KENGO等[2]研究發現，Adropin在人類臍靜脈內皮細胞(HUVECs)、人類主動脈平滑肌細胞(HASMCs)誘導動脈粥樣硬化小鼠模型中表達，可抑制HASMCs遷移和增殖，從而減輕主動脈粥樣硬化病變，可作為動脈粥樣硬化相關疾病的治療新靶點。本研究結果顯示，高血壓腦出血患者血清Adropin水平顯著低于健康體檢者，且隨高血壓分級升高、神經功能缺損程度加重，呈逐漸降低趨勢，提示Adropin可反映高血壓腦出血患者病情嚴重程度。

有研究認為，炎性反應在高血壓腦出血的發生發展中起重要作用，與腦出血后繼發性腦損傷密切相關[14-15]。LI等[16]研究發現，白細胞介素類炎癥因子和腫瘤壞死因子-α可發揮促炎作用，加重腦水腫進程，影響高血壓腦出血患者出血后腦損傷恢復。有研究報道，腦出血后發生血塊占位，壓迫周圍血管和組織，發生繼發性損傷，促進炎癥因子釋放，導致CRP水平在短時間內迅速上升[17-18]。本研究結果顯示，研究組入院12 h、1 d、3 d時血清CRP水平持續上升，在入院7 d血清CRP水平有所下降，但仍高于對照組，且其高血壓分級越高、神經功能缺損程度越嚴重，血清CRP水平也越高，與其他學者研究結果一致[19]。推測可能的原因是高血壓患者處于慢性微炎癥狀態，CRP可能刺激內皮細胞合成血管性血友病因子(vWF)，vWF是一種反映血管內皮損傷生物標志物，可促使血漿凝固，加重血管損傷。既往研究發現[21]，急性冠脈綜合征(ACS)患者血清中Adropin與超敏C反應蛋白有明顯相關性，表明Adropin可能參與炎性反應，促使內皮細胞受損嚴重，加重ACS病變進程[20]。YUAN等[22]研究發現，機體發生缺血再灌注損傷時，MMP9活性顯著上調，參與破壞血腦屏障，降低其通透性和細胞活性，引發腦血管基底膜損傷，導致腦水腫發生。CHEN等[23]研究發現，高血壓腦出血患者血清MMP9水平顯著高于對照組，與患者神經功能缺損程度有一定關系。本研究結果顯示，研究組入院12 h、1 d、3 d血清MMP9水平逐漸升高，入院7 d血清MMP9水平稍有下降，但仍高于對照組，且隨其高血壓分級加重、神經功能缺損程度加重而升高，提示血清Adropin可能與炎癥因子CRP、MMP9共同作用參與高血壓腦出血發展進程，其具體作用機制有待進一步研究。進一步分析顯示，與預后良好組相比，預后不良組患者入院12 h血清Adropin水平顯著降低，血清CRP、MMP9水平顯著升高，且入院12 h血清Adropin水平低、MMP9水平高、高血壓分級Ⅲ級、重度神經功能缺損均為影響高血壓腦出血患者預后不良的危險因素，提示血清Adropin、MMP9水平可能作為預測患者預后的潛在指標。

綜上所述，高血壓腦出血患者血清Adropin、CRP、MMP9水平與高血壓分級、神經功能缺損程度存在一定關系，可能參與患者病情發展進程，監測其水平變化可能為預測患者預后提供一定參考。高血壓腦出血是一個長期慢性炎癥狀態發生突發狀況形成的急驟性心腦血管疾病，受多重因素共同作用，后續需要更大樣本量、多因素水平監測研究。