藍激光成像及碘染色技術對食管早癌和癌前病變診斷的研究進展*

陳 雪 綜述，文保鋼 審校

1.重慶市渝北區人民醫院消化內科,重慶 401120;2.重慶大學附屬腫瘤醫院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫院婦科腫瘤中心，重慶 400030

食管癌是主要流行于發展中國家的惡性腫瘤之一，該病好發于人體消化道中食管部位的上皮組織。食管癌主要有鱗狀細胞癌和Barrett食管相關腺癌兩種組織學類型。雖然在西方國家食管腺癌是主要的組織學類型，但鱗狀細胞癌仍是世界上最常見的亞型[1]。全球食管癌的發病率在逐年上升，食管癌患者的發病率和致死率分別位居所有腫瘤中第8位和第6位[2]。經研究發現，2018年全球食管癌的患病例數達572 000例，且有509 000例的死亡病例，而世界范圍內55%的食管癌病例均發生于中國[3]。中晚期食管癌術后5年生存率為6%～15%，早期術后5年生存率為85%～90%[4]。早期食管癌在普通白光內鏡下表現為發紅、色澤改變、粗糙、黏膜紋理不清等征象[5]，并無特異性表現，尤其扁平病變更加難以識別，導致漏診率和誤診率高。如何早期診斷、隨訪及干預食管早癌和癌前病變的進展，對于我國內鏡醫務工作是一個嚴峻的課題。近年來，隨著內鏡技術的發展，色素內鏡、窄帶成像(NBI)、藍激光成像技術(BLI)、聯動成像技術(LCI)、共聚焦激光顯微內鏡(CLE)、自體熒光內鏡、內鏡智能分光比色技術(FICE)、放大內鏡、超聲內鏡(EUS)等均有助于食管早癌及癌前病變的發現[6]。其中BLI因其有利于觀察食管黏膜的微血管和微結構，展現出對食管早癌和癌前病變很強的發現能力；內鏡下碘染色技術因其具有成本低、操作簡單、陽性率高等優點，在對早期食管癌和癌前病變的發現中取得了良好的效果。本文就BLI及碘染色技術對食管早癌和癌前病變診斷的研究進展作綜述介紹。

1 食管早癌和癌前病變的定義

早期食管癌是指無淋巴結轉移的黏膜內癌和黏膜下癌(即T1N0M0期)。癌前病變是一種組織學上的異常，其腫瘤的發生率比正常組織要高。消化道的癌前病變先后被稱為異型增生、不典型增生和上皮內瘤變。2000年世界衛生組織國際癌癥研究機構提出消化道腫瘤的新分類，將輕度、輕-中度、中度異型增生定義為低級別上皮內瘤變(LGIN)，將中-重度、重度異型增生及原位癌定義為高級別上皮內瘤變(HGIN)[7]。

2 BLI的成像原理及優勢

2011年日本首次投入使用BLI系統。2012年由富士公司開發的新型內窺鏡系統“LASEREO”使用半導體激光器作為光源，LASEREO系統由光源(LL-7000)、處理器(VP-7000)和一系列特殊的示波器組成。藍色激光內窺鏡系統采用白光激光器(波長450 nm)和BLI激光器(波長410 nm)2種不同波長的激光器[8]：白光激光器發出亮度高、光譜寬的白光，適合常規檢測；而BLI激光波長較短，光譜較窄，呈現窄帶光圖像，可以突出黏膜表面的毛細血管和微結構，觀察顯微結構的病理變化，對診斷胃腸道癌有幫助[9-11]。另外，通過調節BLI激光器和白光激光器的發光強度，可以實現BLI和BLI-bright兩種觀測模式：BLI光采用波長410 nm，非常清晰顯示了小血管和黏膜表面，可用于獲取黏膜表面的信息；而“BLI-bright”也采用410 nm波長，但與BLI模式相比，窄帶光分量少，白光分量多，亮度更高，該模式比BLI模式更亮，適用于亮度較低、對比度不佳的中、長、短血管和黏膜表面形態的觀察，有望用于腫瘤檢測[8,12]。BLI內鏡系統靶向活檢減輕了患者的病痛，BLI模式有利于放大和更仔細地觀察病變，并有一定亮度，更容易區分病變性質，也有助于病灶的邊界識別。

3 BLI在早期食管癌和癌前病變診斷中的應用

TOMIE等[13]通過一項納入25例食管淺表鱗狀細胞癌患者的研究發現，BLI評估食管淺表鱗癌浸潤深度的準確率平均為90%。在食管淺表鱗癌的鑒別上，無論是內鏡醫師對病變主觀的評分，還是病變組織與周圍組織顏色對比的客觀評價，BLI-bright模式均優于NBI和白光模式。經研究發現，BLI將窄譜藍色激光與白光相結合，可以篩查到FICE、LCI、NBI或白光模式無法檢測到的某些早期食管癌[14]，因此建議用BLI來評估和診斷食管早癌和癌前病變。黃磊等[15]研究發現，BLI對早期食管癌及高級別上皮內瘤變的檢出率為96.3%(26/27)，內鏡診斷與病理診斷的符合率為91.3%(94/103)。

無論放大與否，BLI都有助于食管病變的診斷，在未放大的情況下，BLI可以識別出食管上皮內乳頭狀毛細血管袢(IPCL)。正常的IPCL在BLI表現為直徑細、形態一致、排列有規律棕色小點或小圓圈[12]。ARIMA等[16]根據微血管形態提出了一種食管淺表病變的分類方法，即食管微血管分類，將微血管形態分為4種類型，并提出了無血管區概念，有助于判斷早期食管癌浸潤深度。2011年，日本食道學會將IPCL發展了新的分類，將IPCL分為A型和B型兩種：其中A型IPCL與正常IPCL沒有區別；B型根據異型程度分為B1、B2、B3 3種亞型，B1、B2、B3浸潤深度分別診斷為T1aEP或LPM、T1aMM或T1bSM1、T1bSM2，可由此判斷腫瘤浸潤深度。這種新分類方法近年來在日本比較流行，且食管癌IPCL的口徑、面積和密度隨侵襲深度的增加而逐漸增加。IPCL分型有助于內鏡醫生診斷食管病變的類型和侵犯深度，并確定治療策略[17]。在內鏡下診斷食管早癌的病例，A型被認為存在炎性的病例，B型為癌性病變。徐宏偉等[18]研究發現，BLI對食管早癌和癌前病變的檢出率為93.0%，對病灶邊界的識別率為98.1%，且其在判定IPCL分型等方面均明顯優于FICE、LCI及白光模式，差異有統計學意義(P<0.05)。藍激光內鏡系統能清晰地顯示病灶邊界及病灶內微結構，有利于醫師對病灶性質的判斷，從而指導臨床治療，有助于提高早期食管癌及癌前病變的檢出率。

4 碘染色技術染色原理

碘液是吸收性染料的一種，常應用于食管的染色。染色內鏡技術成本低，操作簡單，有利于精準活檢病變部位，是內鏡檢查時一種非常重要的輔助手段，適合基層醫院開展。其機制是碘和糖原結合后發生顏色變化，但是正常的食管鱗狀上皮細胞內糖原含量豐富，吸收碘液后就會與細胞內的糖原結合，正常黏膜會變成棕黃色；而異常的鱗狀上皮細胞細胞因為其糖原含量較少或消失，遇碘后則淡染或不染色，因此可以通過顏色的變化鑒別出淡染或不染病變區域，從而發現可疑的病灶[19]。

5 碘染色技術在早期食管癌和癌前病變診斷中的應用

盧戈氏液染色被認為是內鏡下診斷食管癌的“金標準”。碘染色級別判定及其內鏡診斷標準：Ⅰ級，病灶邊界清楚，有隆起或凹陷感，不著色區域明顯；Ⅱ級，不著色區域顏色淡，但邊界清楚；Ⅲ級，不著色區域顏色較淡且邊界不清[20]。劉曉艷等[21]經試驗發現，患者經碘染色后表現為不染的食管早癌占88.89%，碘染后為淺染色的輕、中、重度不典型增生分別占88.24%、78.95%、77.78%。用碘染色色素內鏡診斷來鑒別食管早癌和異型增生有非常明顯的臨床價值，可有效提高早期食管癌和癌前病變的檢出率，以輔助臨床治療。對發現的病變行針對性的多點活檢、做病理，染色越淡則預示進展為癌變的可能性會越大[22]。HGIN在碘染色后幾分鐘內呈粉紅色，此現象被命名為粉紅征(PCS)，PCS可使上皮內瘤變的內鏡診斷更加準確，對早期食管癌和癌前病變的診斷及LGIN與HGIN的鑒別均有重要意義[23]。李學勇[24]經研究發現，碘染色技術對食管早癌及癌前病變檢測的靈敏度為76%，特異度為64%，對PCS的靈敏度為80%，相較于FICE模式，2組差異有統計學意義(P<0.05)。

碘劑可能會引起胸骨后疼痛、燒心、胸骨后冰涼感、上腹不適或疼痛等不良反應，同時不適用于碘過敏者及甲狀腺功能亢進癥患者。TATSUHIRO等[25]經試驗發現，1%碘溶液的疼痛感明顯小于2%碘溶液，且可以減少溶液對食管鱗狀上皮的刺激，并不降低食管病變染色后圖像質量，因此，推薦1%的碘溶液來進行食管內鏡檢查。我國曲俊彥[1]試驗發現，濃度為0.6%～1.0%的盧戈氏液可以減少患者胸骨后疼痛、燒心、返流等不適感，且可以獲得內鏡工作者的更高的操作滿意評分。為了減少碘液對食管黏膜的刺激性，在操作中還應該特別注意以下幾點：在碘染操作前要充分地清洗食管黏膜，并且盡可能地吸干凈胃腔內殘存的胃液；在食管噴灑碘溶液時要注意均勻；檢查后，應盡可能地將患者胃腔內殘留的碘溶液吸凈然后予以硫代硫酸鈉沖洗胃腔[26]。

另外LIU等[27]在中國開展了一項基于Cox預測模型隨訪碘染色技術和食管病變進展的關系的研究，從2012年1月到2016年9月搜集1 468例參與者(年齡為45～69歲)，研究發現碘染色技術在評估食管病變進展的風險上靈敏度較高，被認為在預測食管病變的進展上發揮獨立的作用，碘染色技術可作為全國高危地區食管早癌和癌前病變篩查的方法。經內鏡發現為食管輕度或中度不典型增生的患者建議每1年或3年接受內鏡復查。

6 小 結

由于缺乏對食管早癌和癌前病變早期預防的觀念，導致很多患者被發現食管癌時已經處于中晚期，因而錯過了手術和綜合治療的機會。如果及時發現早期食管上皮內癌或原位癌并采取治療手段及時干預，食管癌死亡率可降低66%[28]。有效的內鏡治療的前提是提高食管早癌的篩查率和正確診斷率，為了實現這個目標就必須增加全球消化內鏡醫生對食管早癌和癌前病變準確診斷的重視。

碘染色內鏡技術被臨床廣泛應用于篩查早期食管癌和癌前病變患者，可在一定程度上避免漏檢，檢出率高。BLI與現有內鏡技術相比有其獨特優勢，如可以提供更清晰的圖片，有助于上食管早癌和癌前病變的檢測、識別和診斷等。然而BLI是一種新技術，且在不斷發展過程中，使用的案例數量不足，且目前國內關于BLI的研究時間較短，仍需要大樣本量的多中心臨床研究進行綜合評估。另外MASATO等[29]研究發現，LCI或BLI結合碘染色黏膜呈紫色和綠色，消除了白光內鏡上看到的粉紅色征象，反映了扁平食管腫瘤的組織學特征。這種新方法可以通過顏色的差異區分鱗狀細胞癌和鱗狀上皮內瘤。花海洋等[30]研究也發現，藍激光放大與碘染色相結合能一定程度提高早期食管癌性病變的檢出率，但國內關于碘染結合BLI對食管早癌和癌前病變的相關報道還比較少，期待更多相關的研究以提高我國對食管早癌和癌前病變的檢出率，更好地輔助臨床診斷和治療。