埃克替尼聯合TP方案治療非小細胞肺癌的效果及對血清KIFC1、N-cadherin表達的影響*

姜偉華，高永山，劉 娜，張 媛，楊燕君，王貴剛，董躍華，張振明

河北北方學院附屬第一醫院：1.胸外科；2.手術室，河北張家口 075000

肺癌是全球患病率及死亡人數最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占85%[1]。NSCLC惡性程度高，且早期診斷困難，多數患者確診時已處于晚期，失去手術根治機會，臨床治療以全身化療為主[2]。近年來，紫杉醇、長春瑞賓等化療新藥與鉑類配伍組成第3代化療方案使NSCLC生存時間進一步延長，但生活質量并未明顯改善，預后仍較差，且尚無單一化療方案被認為是標準方案[3]。在已知肺癌驅動基因中，表皮生長因子受體(EGFR)基因突變頻率最高[4]。隨研究不斷深入，此基因指導下的分子靶向治療成為臨床研究熱點。埃克替尼是我國第一個擁有完全自主知識產權的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，臨床研究已證實，EGFR-TKI與化療結合具有化療協同效應，可提高NSCLC近期療效[5-6]。另研究證實，驅動蛋白超家族蛋白C1(KIFC1)、N-鈣黏蛋白(N-cadherin)可加速癌細胞增殖，與NSCLC病情進展及復發轉移密切相關[7]。基于此，本研究初次探討埃克替尼聯合TP方案對NSCLC患者血清KIFC1、N-cadherin表達的影響，以期為臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月至2020年12月本院NSCLC患者108例進行前瞻性研究，以隨機數字表法按1∶1比例分為觀察組、對照組，各54例。兩組性別、年齡、體質量指數(BMI)、吸煙史、臨床分期、病理分型、解剖分型、腫瘤最大徑、腫瘤數目、淋巴結轉移、EGFR基因突變比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。納入標準：(1)均符合NSCLC診斷標準[8]，并經病理或細胞學確診；(2)初治病例，未接受其他治療；(3)臨床分期為Ⅲa～Ⅳ期；(4)預計生存期≥3個月；(5)一般狀況評分(KPS評分)>60分；患者及家屬知情同意，簽署同意書。排除標準：(1)心、肝、腎等主要臟器功能障礙；(2)癥狀腦轉移瘤；(3)合并活動性結核或其他嚴重感染性疾病；(4)合并其他惡性腫瘤；(5)難以控制的內科疾病；(6)精神障礙疾病。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 對照組予以TP方案治療，紫杉醇(華北制藥有限公司，國藥準字H20084439)175 mg/m2，第1天靜脈滴注，卡鉑(齊魯藥業集團有限公司，國藥準字H20020180)300 mg/m2，第2 天靜脈滴注，3周為1個周期，持續治療2個周期。觀察組予以埃克替尼(貝達藥業股份有限公司，國藥準字H20110061)聯合TP方案治療，觀察組TP方案與對照組相同，埃克替尼125 mg/次，口服，3次/d，持續2個周期。

1.3觀察指標 (1)兩組療效比較。療效標準參照《實體瘤療效評價標準簡介》[9]：影像檢查經治療病灶消失，并維持4周為完全緩解；影像檢查腫瘤縮小≥30%，并維持4周為部分緩解；影像檢查腫瘤縮小<30%或增大<20%為病灶穩定；影像檢查腫瘤增大>20%為病灶進展。疾病控制率=(完全緩解例數+部分緩解例數+病灶穩定例數)/總例數×100%。(2)兩組治療前后免疫功能指標[樹狀突細胞(DC)、DC/單核巨噬細胞(PBMC)、T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)] 比較。采集2 mL靜脈血，24 h內送檢，采用BD-FACBCalibu流式細胞分析儀檢測DC、DC/PBMC、T細胞亞群。(3)兩組治療前后血清腫瘤標志物[癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC-Ag)] 水平比較。采集空腹肘靜脈血5 mL，離心(時間15 min，半徑8 cm，轉速3 500 r/min)，取血清，采用Roche Elecsys 2010型自動電化學發光免疫分析儀檢測CEA、CA125、CYFRA21-1；采用Abbott IMX型免疫發光分析儀檢測SCC-Ag。(4)兩組治療前后血清KIFC1、N-cadherin水平比較。KIFC1、N-cadherin均采用酶聯免疫吸附試驗法測定，上海酶聯生物科技公司試劑盒。(5)兩組不良反應總發生率比較。(6)兩組生活質量狀況比較。治療前后KPS評分進行比較，治療后較治療前KPS評分增加或降低<10分為“穩定”，治療后較治療前KPS評分增加或減少≥10分分別記為“增加”或“降低”。生活質量增加穩定率=(增加例數+穩定例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組疾病控制率(75.93%)高于對照組(57.41%),差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后免疫功能指標比較 兩組治療前DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05)；觀察組治療后DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前(P<0.05)，對照組治療前后上述指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較

2.3兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 兩組治療前血清CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC-Ag水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后血清CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC-Ag水平均低于對照組(P<0.05)；兩組治療后上述指標水平均較本組治療前降低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.4兩組治療前后血清KIFC1、N-cadherin水平比較 兩組治療前血清KIFC1、N-cadherin水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后血清KIFC1、N-cadherin水平低于對照組(P<0.05)；兩組治療后上述指標水平均較本組治療前降低(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清KIFC1、N-cadherin水平比較

2.5兩組不良反應總發生率比較 兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應總發生率比較

2.6兩組生活質量狀況比較 觀察組生活質量增加穩定率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 兩組生活質量狀況比較[n(%)]

3 討 論

化療為喪失手術根治時機的晚期NSCLC患者重要治療手段。紫杉醇是第三代細胞毒性藥物，是細胞周期特異性抗腫瘤藥，相關研究已證實，其與順鉑聯合具有協同作用，紫杉醇可克服由于細胞上調DNA修復基因所致順鉑耐藥[10]。第3代化療方案治療NSCLC療效得到明顯提高，但化療藥物在有效殺傷腫瘤細胞的同時，也造成正常組織細胞損害，主要表現在免疫功能削弱、骨髓抑制等，導致生活質量降低。

EGFR在NSCLC發生、發展、遠處轉移等方面起著重要作用，已成為重要治療靶點。EGFR-TKI因其高選擇性、療效好和低毒性等優勢在NSCLC臨床治療中已取得了令人鼓舞的療效[11]。埃克替尼是一種高效、高特異性EGFR-TKI，也是我國擁有完全自主知識產權的小分子EGFR-TKI，研究證實，其治療晚期NSCLC的療效并不遜于吉非替尼[12]。本研究結果顯示，NSCLC患者在TP方案治療的基礎上加用埃克替尼，疾病控制率由57.41%增至75.93%，且在不良反應方面，兩組不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，亦顯示了埃克替尼對NSCLC的有效性及安全性。EGFR-TKI可增加化療敏感性，主要原因為EGFR活化后可促進細胞轉錄、增殖，誘導血管生成，而EGFR-TKI可通過阻斷細胞DNA修復，發揮殺傷腫瘤細胞的作用，增加腫瘤細胞化療后死亡[13]。有研究顯示，埃克替尼還可通過增強患者免疫功能，激活自然殺傷細胞(NK)，以促進腫瘤細胞凋亡[14]。既往研究多探討埃克替尼對NSCLC患者T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)的影響，本研究還對DC、DC/PBMC進行分析。DC是體內功能最強的專職抗原遞呈細胞，可有效觸發初次免疫應答，在控制腫瘤發生、發展及血液轉移中發揮重要作用[15]。研究證實，NSCLC患者外周血DC分化成熟嚴重缺陷，DC、DC/PBMC顯著降低，且與肺癌惡性程度有關[16]。本研究結果顯示，觀察組治療后DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05)，提示埃克替尼可改善NSCLC患者免疫功能。分析其機制可能為埃克替尼直接作用于癌細胞，激活NK活性，并影響T細胞分類，調節細胞免疫功能，同時，促進白細胞介素2等細胞因子分泌，調節體液免疫，有助于提高治療效果，改善患者生活質量[17]。

此外，腫瘤標志物由腫瘤細胞或腫瘤與宿主相互作用而產生，可為腫瘤早期診斷、療效監測、預后預測等提供重要參考[18]。CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC-Ag均為NSCLC常見腫瘤標志物，本研究結果發現，治療后兩組各指標水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，進一步證實埃克替尼對NSCLC的良好療效。另外，KIFC1是KIF家族成員之一，主要負責雙鏈DNA運輸，參與腫瘤細胞有絲分裂過程，研究證實，NSCLC患者KIFC1表達升高，且與腫瘤分期及組織分化程度有關[19]。N-cadherin是一種跨膜糖蛋白，是依賴于Ca2+的細胞黏附分子，可加速癌細胞移動與游離。研究證實，E-cadherin轉化成N-cadherin(即“上皮-間質轉化”)是癌細胞轉移的關鍵機制[20]。李霞等[21]研究顯示，NSCLC組織中N-cadherin陽性表達率(53.73%)明顯高于在正常肺組織(5.00%)，對判斷NSCLC患者臨床特征及預后具有一定提示作用。本研究發現，埃克替尼聯合TP方案治療NSCLC患者，可降低血清KIFC1、N-cadherin表達，此可能為埃克替尼抑制腫瘤細胞增殖，增強抗腫瘤效果的機制之一。但本研究作為臨床觀察研究尚未明確此過程的具體通路，仍有待后續基礎研究進一步論證。

綜上所述，埃克替尼聯合TP方案治療NSCLC患者，可調節血清KIFC1、N-cadherin表達，改善免疫功能，降低血清腫瘤標志物水平，提高生活質量，療效顯著，且安全性高。