腦血疏口服液對腦室出血患者CRP、Hcy、LpPLA2水平、氧化應激及腦微循環的影響

張向前，孫文棟，馬新蕾，張磊，佟建洲

(保定市第一中心醫院西院神經外二科，河北 保定 071000)

腦出血是一種非外傷性腦實質內血管破裂引起出血的神經內科常見疾病，目前嚴重威脅人類健康的三大疾病之一，其中腦室出血是較嚴重類型，具有較高的致殘率、致死率[1]。腦室出血發病原因較多，與高血壓合并小動脈硬化、糖尿病、高血脂、吸煙等均息息相關，患者出血后血壓明顯升高，臨床癥狀可在數小時乃至數分鐘達到高峰，過程中產生大量有毒物質，誘導機體炎癥反應、氧化應激反應、微循環及血流動力學突變，嚴重危害生命健康[2-3]。目前，臨床治療腦室出血多行腦室外引流術以調控顱內高壓、解除腦水腫現象，但由于血塊易阻塞引流管，引流不暢較常見，因此腦室外引流術對腦室內積血的清除效果有限。目前，腦血疏口服液被廣泛應用于外傷性腦出血的臨床治療，其作為一種具有益氣、活血、化瘀的中成藥，可增加腦血流量、促進腦內血腫吸收、減去血腫所引發的神經功能損害、減輕炎癥反應、降低血腦屏障的通透性[4-5]。本研究擬探討腦血疏口服液對腦室出血患者炎癥因子水平、氧化應激及腦微循環的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2021年2月保定市第一中心醫院收治的80例腦室出血患者為研究對象，按照治療方式不同分為腦血疏組和對照組，每組各40例。納入標準：(1)符合中華醫學會神經病學分會制定的關于腦室出血的診斷標準[6]；(2)經顱腦CT或MRI檢查確診為腦室出血；(3)經顱腦CT檢查證實患者血腫量分為為15～60 mL；(4)非外傷性因素所致，且病程在48 h以內；(5)意識水平均在昏迷程度以下；(6)患者及家屬均知情同意參與本研究。排除標準：(1)外傷、動脈炎、腦腫瘤、心源性及血液病等導致的腦出血患者；(2)大面積腦梗死后出血者；(3)嚴重凝血功能障礙患者；(4)月經期患者；(5)合并嚴重心肝腎功能不全、急慢性感染者；(6)嚴重意識障礙、精神異常者。本研究經醫院倫理委員會批準進行。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入院后均給予腦出血后常規治療，包括脫水降顱壓、止血抗感染、營養神經、防止并發癥及對癥支持治療等。腦血疏組患者在常規治療基礎上給予鼻飼或口服腦血疏口服液(山東沃華醫藥科技股份有限公司)，每次10 mL，每日3次。兩組患者均連續治療4周。

1.3 觀察指標

(1)神經功能：分別于治療前后采用美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)[7]、中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表(China stroke scale，CSS)評價兩組患者神經功能[8]。NIHSS量表包括意識水平、意識水平提問、指令、凝視、視野、面癱、上下肢運動、共濟失調、末端運動功能等15個項目，評分越低表示患者神經功能恢復越好。CSS量表包括意識、水平凝視功能、面肌、語言、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8個項目，評分0～45分，分數越低患者神經功能恢復越好。(2)檢測炎癥因子和氧化應激指標：收集兩組患者治療前后晨起空腹靜脈血，室溫靜置30 min，3 000 rpm離心10 min，取血清于-20 ℃保存待檢。血清常溫解凍后，采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測兩組患者C反應蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LpPLA2)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、過氧化氫酶(catalase，CAT)水平，CRP試劑盒、Hcy試劑盒、LpPLA2試劑盒、SOD試劑盒、MDA試劑盒、CAT試劑盒均購于上海酶研生物科技有限公司。方法步驟嚴格按說明書操作，試劑液稀釋后，每孔中均加入50 μL緩沖液及標準品、樣本及對照品，37 ℃孵育150 min，吸棄以后再次洗板，用洗滌液注滿各孔靜置后甩干。完成后加入酶標抗體，封板后輕輕震蕩，于室溫下培養45 min，去除液體后加入100 μL 3,3′,5,5′-四甲基聯苯胺(3,3′,5,5′-tetramethylbenzidine，TMB)顯色，于避光環境下培養20 min，每孔加終止液50 μL，用酶標儀測定490 nm處各孔吸光值(absorbance，A)。(3)腦微循環指標：收集兩組患者治療前后血液，采用全自動凝血分析儀檢測兩組患者血小板計數(platelet count，PLT)、纖維蛋白原(Fibrinogen，Fib)、血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAG)水平。(4)臨床療效：根據NIHSS評分評價兩組患者治療后臨床療效，病殘程度0級，NIHSS評分減少91%～100%為基本痊愈；病殘程度1～3級，NIHSS評分減少46%～90%為顯效；NIHSS評分減少18%～45%為有效；NIHSS評分<18%為無變化；NIHSS評分增加>18%為惡化。總有效=(基本痊愈+顯效+有效)/總例數。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后神經功能NIHSS評分、CSS評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分、CSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分、CSS評分均較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后神經功能NIHSS評分、CSS評分比較分)

2.2 兩組患者治療前后血清CRP、Hcy、LpPLA2水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、Hcy、LpPLA2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CRP、Hcy、LpPLA2水平均較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清CRP、Hcy、LpPLA2水平比較

2.3 兩組患者治療前后氧化應激指標SOD、MDA、CAT水平比較

治療前，兩組患者血清SOD、MDA、CAT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清SOD、CAT水平均較治療前升高、MDA較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組對上述指標的改善效果優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標SOD、MDA、CAT水平比較

2.4 兩組患者治療前后腦微循環指標PLT、Fib、PAG水平比較

治療前，兩組患者血清PLT、Fib、PAG水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清PLT、Fib、PAG水平均較治療前降低(P<0.05)，且腦血疏組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后腦微循環指標PLT、Fib、PAG水平比較

2.5 兩組患者治療后臨床療效比較

腦血疏組臨床總有效率為92.50%(基本痊愈12例、顯效19例、有效6例、無變化3例)，高于對照組的77.50%(基本痊愈8例、顯效15例、有效7例、無變化8例、惡化2例)，差異具有統計學意義(χ2=4.501，P=0.034)。

3 討論

腦室出血發病急、進展快，急性期病死率高達40%，且臨床治療預后欠佳。隨著人口老齡化的加快，其發病率逐年升高，嚴重威脅患者身心健康，因此尋找合適的臨床治療尤為重要。腦血疏口服液是以黃芪、牛膝、石菖蒲、水蛭、川芎為主要成分的中藥制劑，其中黃芪具有破血逐瘀、益氣健脾之功效；牛膝具有清熱涼血、豁痰開竅的功能；水蛭具有破血通經，逐瘀消癥的功效；石菖蒲具有推陳致新、芳香開竅的功能；川芎具有活血行氣、祛風止痛的功效，諸藥合用起到活血化瘀、益氣通經、祛瘀生新的功效[9]。目前大量臨床應用和實驗研究[10-11]表明，腦血疏口服液對腦出血后腦損傷有保護作用。動物實驗研究[11]顯示，給予腦出血大鼠腦血疏口服液可抑制神經細胞凋亡，改善功能缺失及繼發性腦損害。本研究結果顯示，腦血疏組患者NIHSS評分、CSS評分均較對照組降低，且腦血疏組患者治療后臨床總有效率高于對照組，由此可見在常規治療基礎上聯合腦血疏口服液可明顯改善腦室出血患者神經功能缺損癥狀，提高臨床治愈率。在腦室出血后給予患者腦血疏口服液治療，一方面可以起到抗凝和擴血管藥物的作用，改善神經元的血供；另一當面可減輕炎癥反應和抗自由基損傷，改善腦微循環障礙，利于神經細胞及其功能恢復。

腦室出血后血腫周圍血流量的減少對神經功能和預后有很大影響[12]。腦室出血后血凝塊和受損腦組織可釋放炎癥因子，進一步加重腦水腫的形成。既往研究[13-15]發現，腦血疏口服液可通過降低腦卒中、急性腦出血和腦梗死患者白細胞介素-6等炎癥因子表達下調炎性反應，改善血管內皮功能，降低血液黏度，，提高抗氧化物水平、降低氧化物含量，減輕腦組織的氧化應激反應，進而促進體內微循環功能和神經功能的恢復。CRP是重要的炎癥反應標志物，可在腦出血發生后刺激肝臟合成高敏CRP，加重機體內炎癥反應。Hcy被認為是腦血管疾病的獨立危險因素，其水平升高可使動脈損傷持續加重，并促進血小板聚集，加速各種炎癥與斑塊的形成[16]。LpPLA2系血管特異性炎癥指標，可參與氧化低密度脂蛋白的代謝，代謝產物可導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，其對于缺血性心腦血管疾病的風險預測已成為共識[17-18]。腦出血發生后機體氧化應激反應程度較強，SOD、CAT作為機體本身存在的抗氧化物質，是生物體內清除自由基的首要物質。MDA是脂質過氧化代謝的主要終產物之一，具有細胞毒性，其含量增高可反應機體內自由基對脂質過氧化物的速度與強度[19]。本研究發現，腦血疏組CRP、Hcy、LpPLA2、MDA水平低于對照組，SOD、CAT水平高于對照組，提示腦血疏口服液可減輕腦室出血患者炎癥反應及氧化應激反應，相關作用機制可能為腦血疏口服液中黃芪含有黃芪皂苷、多種氨基酸和微量元素，可通過抑制局部炎細胞浸潤及減少炎性介質釋放，減輕腦缺血灶周圍炎癥反應及水腫；還可通過抑制缺血區腦細胞的脂質過氧化反應，對抗氧自由基損害，進而減輕腦細胞損害，加速神經功能恢復。此外，本研究還發現腦血疏組腦微循環指標PLT、Fib、PAG低于對照組，證實了腦血疏口服液可有效改善腦室出血患者腦微循環，相關作用機制可能是：腦血疏口服液中的水蛭具有抗凝、抗血栓等藥理作用，可抑制凝血酶及纖維蛋白溶酶，阻斷凝血反應。綜上所述，腦血疏口服液治療腦室出血患者臨床效果較顯著，可明顯減輕患者炎癥反應、氧化應激反應，促進患者神經功能及腦血液微循環功能的恢復。