雷公藤及青風(fēng)藤+中醫(yī)定向透藥治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究

張衛(wèi)東 唐燕甫

[摘要]目的觀察雷公藤和青風(fēng)藤聯(lián)合中醫(yī)定向透藥治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效。方法選取2018年9月至2020年8月上海市第二康復(fù)醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)康復(fù)科165例濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組一、治療組二和對(duì)照組，每組各55例。其中治療組一應(yīng)用正清風(fēng)痛寧緩釋片（主要成分為青風(fēng)藤堿）+雷公藤多苷，配合中醫(yī)定向透藥治療;治療組二不加中醫(yī)定向透藥治療（其余同治療組一）;對(duì)照組常規(guī)應(yīng)用甲氨蝶呤+小劑量激素，評(píng)價(jià)3個(gè)月后的療效及安全性指標(biāo)。結(jié)果治療組一在關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、VAS 評(píng)分和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），治療組一、治療組二安全性指標(biāo)明顯高于對(duì)照組。結(jié)論雷公藤及青風(fēng)藤+中醫(yī)定向透藥治療活動(dòng)期濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 安全有效。? [ 關(guān)鍵詞]雷公藤;青風(fēng)藤;中醫(yī)定向透藥;類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;濕熱內(nèi)蘊(yùn)型

[中圖分類(lèi)號(hào)] R259? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）07-0007-05

Clinical study of Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii + directional penetration of traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis with damp heat accumulation

ZHANG? WeidongTANG? Yanfu

1.Department of Bone and Joint Rehabilitation， the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai， Shanghai 200441， China;2.Department of Neurology， the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai， Shanghai 200441， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii combined with traditional Chinese medicine on rheumatoid arthritis （RA） with damp heat accumulation. Methods? A total of 165 patients with damp heat intrinsic RA from the Department of Orthopedics and Rehabilitation of the Second Rehabilitation Hospital of Shanghai from September 2018 to August 2020 were digital randomly divided into treatment group 1， treatment group 2 and control group， with 55 cases in each group. The treatment group 1 was treated with Zhengqingfengtongning （the main component is sinomenine）+ tripterygium glycosides， combined with traditional Chinese medicine directional penetration treatment; Treatment group 2 did not add traditional Chinese medicine directional penetration treatment （the rest were the same as treatment group 1）; The control group was treated with methotrexate+ low-dose hormone to evaluate the efficacy and safety after 3 months. Results The number of joint swelling， joint tenderness， VAS score and laboratory indexes in treatment group 1 were significantly lower than those in control group （P <0.05）. The safety indexes of treatment group 1 and treatment group 2 were significantly higher than those in control group. Conclusion Tripterygium Wilfordii and SinomeniumWilfordii + directional penetration of traditional Chinese medicine is safe and effective in the treatment of active damp heat intrinsic RA.

[Key words] Tripterygium Wilfordii Hook; Caulis Sinomenii; Chinese medicine directional penetration; Rheumatoid arthritis; Damp heat type

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種以關(guān)節(jié)及其周?chē)M織慢性炎癥病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫性疾病。全世界患病率為0.5%～1%，中國(guó)大陸約500萬(wàn)患者，其發(fā)病機(jī)制尚不明確?；顒?dòng)期 RA 主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)游走腫痛、功能障礙等，以濕熱內(nèi)蘊(yùn)型最多，感受風(fēng)濕熱諸邪或郁久化熱是濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 的外在因素。發(fā)病后兩年內(nèi)致殘率高達(dá)50%[1]。西醫(yī)常用藥物有非甾體抗炎藥、慢作用藥物、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid， GC）等，不良反應(yīng)較多[2]。雷公藤多苷具有清熱解毒、祛濕通絡(luò)、活血止痛等作用，副作用小，與免疫抑制劑聯(lián)合，能夠做到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。本研究旨在進(jìn)一步優(yōu)化濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 用藥方案，使其療效及安全性進(jìn)一步提高。我科運(yùn)用雷公藤和青風(fēng)藤聯(lián)合中醫(yī)定向透藥治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2020年8月上海市第二康復(fù)醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)康復(fù)科165例濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 患者，患者均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組一55例，治療組二55例，對(duì)照組55例。治療組一男13例，女42例;年齡27～75歲，平均（43.54±5.34）歲;病程43～153 d，平均（75.47±8.49）d;治療組二男12例，女43例;年齡25～73歲，平均（45.46±6.21）歲;病程45～151 d，平均（76.76±9.83）d;對(duì)照組男12例，女43例;年齡28～76歲，平均（44.28±5.63）歲;病程45～155 d，平均（76.19±11.45）d。三組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），具有可比性。

采用《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①休息時(shí)有中等程度疼痛;②晨僵（持續(xù)1h 以上）;③有3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹;④關(guān)節(jié)觸痛（8個(gè)關(guān)節(jié)以上）;⑤血沉（魏氏法）>28 mm/h。主癥：關(guān)節(jié)腫脹而熱，關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、屈伸不利、晨僵，關(guān)節(jié)畸形。次癥：口渴不欲飲，小便黃，大便干或溏。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃或膩，脈滑或弦滑。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年 ACR/EULAR 本病診斷要求[4]，6分以上;②符合濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 的辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡18～76歲;④固定住址、電話(huà)，可接受隨訪;⑤患者表現(xiàn)意識(shí)清楚，能夠配合治療、檢查和完成評(píng)估項(xiàng)目的正確描述;⑥簽署知情同意書(shū);⑦超過(guò)育齡期的婦女及青壯年男性一年內(nèi)無(wú)生育要求者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①晚期患者，嚴(yán)重的關(guān)節(jié)變形與功能障礙者（Ⅳ級(jí)）;②患有強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡者;③合并其他嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重心血管、肺部、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)疾病者，高熱不退者;④孕婦或哺乳期患者;⑤意識(shí)不清或精神疾病患者。

1.3 方法

治療組一應(yīng)用正清風(fēng)痛寧緩釋片（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20010174），2片/次， Bid+雷公藤多苷（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z42021212，規(guī)格：10 mg/片），20 mg/次，Tid，配合中醫(yī)定向透藥治療[將電極貼片貼在相應(yīng)穴位（如內(nèi)外膝眼），連接治療輸出探頭，選擇治療儀定向透入模式。時(shí)長(zhǎng)30 min，中溫。透藥基本組方：老鸛草15 g，穿山龍15 g，豨薟草15 g，土茯苓15 g，虎杖15 g，生地榆15 g，徐長(zhǎng)卿10 g，麻黃6 g]。

治療組二應(yīng)用正清風(fēng)痛寧緩釋片+雷公藤多苷（用法用量同治療組一），不加中醫(yī)定向透藥治療。

對(duì)照組應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31020644），10 mg/次，每周1次+小劑量 GC（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H37020647），20 mg/次，qd，評(píng)價(jià)3個(gè)月后的療效及安全性。

患者入組之前半年內(nèi)未接受其他相關(guān)治療。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床癥狀指標(biāo)[5]? ①關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)。使用28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分（disease? activity score of 28 joints， DAS28-原測(cè)）進(jìn)行相關(guān)評(píng)估，包括10個(gè)近端指間關(guān)節(jié)、10個(gè)掌指關(guān)節(jié)、2個(gè)腕關(guān)節(jié)、2個(gè)肘關(guān)節(jié)、2個(gè)肩關(guān)節(jié)、2個(gè)膝關(guān)節(jié)，記錄觸痛數(shù)目。②疼痛感（visual analog scale，VAS）量表。在紙上面劃一條10 cm 的橫線，橫線的一端為0，表示無(wú)痛;另一端為10，表示劇痛;中間部分表示不同程度的疼痛。研究對(duì)象自評(píng)估疼痛感知。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血沉（erythrocyte sedimentation? rate， ESR）、類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor， RF）、 C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）等。檢測(cè)試劑盒分別由上海捷門(mén)公司（貨號(hào)32178）、上海雅吉生物科技有限公司（貨號(hào) E024）生產(chǎn)，測(cè)定比較三組患者治療前后變化情況。

1.4.3 療效評(píng)價(jià)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]。臨床恢復(fù)（治愈）：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分[7]減少≥95%（無(wú)倦怠乏力，無(wú)食欲不振，無(wú)肢體困重，無(wú)盜汗）;顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%（肢體稍倦，可堅(jiān)持輕體力工作，食量減少1/3以下，有困重感，尚不影響活動(dòng)，偶有盜汗）;有效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%（四肢乏力，勉強(qiáng)堅(jiān)持日常活動(dòng)，食量減少1/3以上，肢體沉重活動(dòng)費(fèi)力，反復(fù)出現(xiàn)盜汗）;無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善或加重，證候積分<30%（全身無(wú)力，終日不愿活動(dòng)，食量減少1/2以上，經(jīng)常出現(xiàn)盜汗）?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.4 安全性指標(biāo)檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能。記錄不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ± s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)， P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 三組治療前后癥狀、體征變化比較

治療3個(gè)月后，三組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、 VAS 評(píng)分均低于治療前，治療組一與治療組二、對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）;治療組二與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 三組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療3個(gè)月后，三組 RF、ESR、CRP 與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）;治療組一與治療組二、對(duì)照組 ESR、CRP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），三組 RF 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）;治療組二與對(duì)照組 RF、ESR、CRP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 三組臨床療效比較

治療組一總有效率為89.09%，高于治療組二的80.00%、對(duì)照組的81.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），見(jiàn)表3。

2.4 三組安全性比較

三組患者均無(wú)血、尿常規(guī)異常及肝腎功能損害等。治療組一和治療組二各有2例（3.6%）稍感惡心不適，對(duì)照組5例（9.1%）感惡心不適，調(diào)整用藥劑量后即消失，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.083，P=0.027）。

3討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為， RA 屬“痹證”范疇，“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”[8]。人體稟賦有偏盛偏衰之異，故感邪后有寒化、熱化之別，感受風(fēng)濕熱或郁久化熱是濕熱內(nèi)蘊(yùn)型痹證的外在因素?？梢?jiàn)濕熱膠結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，病程纏綿難愈。如風(fēng)熱相搏，熱極生風(fēng)，可見(jiàn)關(guān)節(jié)游走腫痛之癥狀;濕熱久蘊(yùn)，灼傷血脈，可見(jiàn)關(guān)節(jié)紅腫熱痛。故有“熱痹多于寒痹”的論述，其中活動(dòng)期 RA 患者濕熱內(nèi)蘊(yùn)型最多，占41.74%[9-10]。目前 MTX 聯(lián)合小劑量 GC 作為活動(dòng)期 RA 的基礎(chǔ)用藥[11]，由此形成金字塔模式、鋸齒模式、上臺(tái)階模式、下臺(tái)階模式等聯(lián)合用藥方案。MTX 不良反應(yīng)較多，如引起嚴(yán)重的黏膜反應(yīng)、骨髓抑制、脂肪肝和肝硬化等。GC 效果不持久，對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制毫無(wú)影響，對(duì) RF、血沉和貧血也無(wú)改善。一旦停藥短期內(nèi)即復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)[12-13]。傳統(tǒng)中醫(yī)采用辨證論治，針對(duì) RA 各種證型擬出相應(yīng)方劑治療，療效及安全性好。

目前很多中成藥已應(yīng)用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 的治療，其中青風(fēng)藤和雷公藤是我國(guó)沿用已久的兩種強(qiáng)力抗風(fēng)濕中藥，現(xiàn)已在臨床上廣泛應(yīng)用，但二者聯(lián)用治療活動(dòng)期濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 少見(jiàn)報(bào)道。正清風(fēng)痛寧緩釋片以青藤堿為主要原料，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用。并可作為一種組胺釋放劑，恢復(fù)對(duì) B 細(xì)胞的監(jiān)視作用，抑制自身抗體過(guò)量產(chǎn)生。青藤堿還有明顯改善血流變作用，抑制血小板聚集，提高紅細(xì)胞變形能力[14-15]。雷公藤是衛(wèi)茅科雷公藤屬植物，具有祛風(fēng)除濕、消腫止痛、清熱解毒等功效，有專(zhuān)家認(rèn)為其是繼青蒿素之后最有可能推向國(guó)際的單味中藥。雷公藤多苷片去除了部分毒性成分，可增加生物利用度，有效減少胃腸道副作用[16-17]。雷公藤多苷對(duì)急性滲出性和慢性增殖性炎癥均有抑制作用，減緩滑膜血管翳形成與增殖而減輕其對(duì)關(guān)節(jié)軟骨及骨的侵蝕破壞。雷公藤多苷還能通過(guò)興奮下丘腦-垂體-腎上腺軸，發(fā)揮類(lèi)激素樣作用而抗炎，并且具有不成癮、不耐藥之特點(diǎn)[18-19]。從理論上講，青風(fēng)藤與雷公藤聯(lián)合應(yīng)用，能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減毒增效。早期足量雷公藤多苷充分抗炎，迅速控制關(guān)節(jié)腫痛，隨后正清風(fēng)痛寧緩釋片逐漸起效。正清風(fēng)痛寧緩釋片橋接發(fā)揮免疫抑制作用，對(duì)雷公藤多苷實(shí)現(xiàn)減毒增效。一方面，單用青風(fēng)藤出現(xiàn)的組胺釋放副反應(yīng)如皮膚瘙癢、皮疹等，可被雷公藤具有的抑組胺和抗過(guò)敏作用所拮抗。另一方面，通過(guò)逐漸起效的青風(fēng)藤配伍，逐步降低雷公藤的使用劑量，減少其肝腎毒性。經(jīng)過(guò)用藥后，治療組一和治療組二在臨床癥狀體征積分及實(shí)驗(yàn)室檢查 ESR、 CRP、RF 等較治療前均有明顯改善;兩組中醫(yī)證候臨床療效總有效率分別為89.09%、80.00%，安全性指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，達(dá)到預(yù)期效果。

外治法是中醫(yī)學(xué)的特色療法，中醫(yī)定向透藥治療是中醫(yī)藥學(xué)與物理學(xué)巧妙地融合，其中頻電流能促進(jìn)皮膚電阻下降，擴(kuò)張小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，在皮膚下形成藥物離子堆，使有效成分更深入、有效地進(jìn)入病灶。作用機(jī)制與閘門(mén)學(xué)說(shuō)有關(guān)，可促進(jìn)神經(jīng)組織釋放內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)而更好抗炎[20]。透藥配方中若加入蠲痹除濕、祛風(fēng)活絡(luò)、消腫止痛、清熱解毒等中藥，將有利于濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA 的治療[21]。治療組中 VAS 評(píng)分的改善與中醫(yī)定向透藥治療密切相關(guān)。與劉永輝等[22]研究結(jié)果比較分析，本研究治療組炎癥因子水平較對(duì)照組更低，總有效率較對(duì)照組更高，且不良反應(yīng)更低于對(duì)照組，表明雙藤藥物與定向透藥作用達(dá)到有機(jī)融合。

綜上所述，利用青風(fēng)藤、雷公藤的抗風(fēng)濕和免疫抑制作用以及各自特點(diǎn)，構(gòu)建正清風(fēng)痛寧緩釋片+雷公藤多苷聯(lián)用方案，配合中醫(yī)定向透藥治療活動(dòng)期濕熱內(nèi)蘊(yùn)型 RA，取得良好效果，與常規(guī) RA 用藥方案相比安全性更高，從而為進(jìn)一步優(yōu)化 RA 治療提供依據(jù)。今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，使用藥方案更加精準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化。

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（收稿日期：2021-09-09）