某院2018年至2020年妊娠婦女低分子肝素類藥物不良反應分析

李偉，鄭麗麗，李雷旻，袁愛華，寧珍，李淵

（1.江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006；2.南昌市檢驗檢測中心藥品不良反應監測科，南昌 330096）

低分子肝素 （low molecular weight heparin LMWH）是普通肝素通過酶或者化學方法解聚而產生的由12～18個糖單位組成的黏多糖，平均分子量為4000～6000道爾頓。根據其鏈末端結構和化合物結合的鹽類不同可以組成不同的商品制劑，常見的有低分子量肝素鈣、那屈肝素鈣、依諾肝素鈣等，主要用于靜脈血栓癥（VTE）的防治[1]。LMWH類藥物的分子量分布范圍窄、半衰期長、性狀比較統一。與普通肝素類藥物相比，具有更高的抗Xa/抗II比、更強的抗血栓效果、生物利用度高、皮下注射吸收好、臨床效應可預測性強等特點，在臨床應用廣泛[2]。

婦女在妊娠過程中，會有一定比例的人群出現流產癥狀。導致流產的原因有很多，除了已知的內分泌、環境、遺傳、解剖學等因素，仍有很多流產的原因不明。相關研究表明約有24.8%的原因不明復發性流產有不同程度的高凝血狀態和抗心磷脂抗體[3-4]。在《低分子肝素防治自然流產中國專家共識（2018版）》中，對于抗磷脂綜合征（APS）、血栓前狀態（PTS）、自身免疫綜合征（AID）等原因導致的流產，LMWH類藥物有著很好的療效，因此近年來在婦產科領域的使用逐漸廣泛起來，伴隨而來的不良反應（ADR）報道也越來越多，目前該類藥物已成為我院ADR報告最多的一類藥物[5]。本文旨在匯總我院2018年至2020年與妊娠婦女相關的LMWH類藥物ADR報告，分析其發生的特點及規律，以期為保障患者用藥安全、提升臨床用藥合理性提供參考。

1 資料和方法

收集我院2018年至2020年上報至國家不良反應中心并已被確認接受的ADR報告中，與妊娠婦女相關的LMWH類藥物ADR報告。采用回顧性分析的方法，對ADR報告數量、累及器官或組織、報告類別、患者年齡段分布、ADR發生時間等數據進行匯總、統計、分析。

2 結果

2.1 ADR報告數量 2018年至2020年我院共上報ADR 447例，其中LMWH類藥物ADR報告61例，全部與妊娠婦女相關，占比為13.65%。包括5種藥物，具體為：那屈肝素鈣注射液（那賽暢）33例、低分子量肝素鈣注射液（萬脈舒）11例、注射用低分子量肝素鈣（立邁青）11例、依諾肝素鈉注射液（億諾佳）3例、注射用那屈肝素鈣（百力舒）3例，占我院總ADR報告數的比例分別為7.38%、2.46%、2.46%、0.67%、0.67%。見表1。

表1 與妊娠婦女相關的LMWH類藥物ADR報告

2.2 累及器官或組織 累及的器官或組織中，以皮膚及其附件最為常見，比例為62.30%，主要表現為局部皮膚反應、瘙癢、注射部位硬結、皮下瘀青。其次為肝臟損害，比例為21.31%，主要表現為肝功能異常。血液系統也被累及，比例為16.39%，主要表現為非特異性出血。見表2。

2.3 ADR報告類別 根據國家不良反應監測中心的反饋意見，61例ADR報告中，一般不良反應8例（13.11%）、嚴重不良反應47例（77.05%）、新的嚴重不良反應6例（9.84%），未見新的一般不良反應。見表3。

表3 ADR報告類別

2.4 患者年齡段分布 健康中國行動推進委員會在2019年指出22～28歲是我國女性生育的最佳時期，而35歲以上產婦為高齡產婦。61例ADR報告患者年齡分布在22～45歲之間。其中發生ADR最多的年齡段為29～35歲（40.98%），其后依次為22～28歲（39.34%）、大于35歲（19.67%）。見表4。

2.5 ADR發生時間LMWH類藥物作為一類需要長期連續使用的藥物，其用藥療程可以覆蓋婦女整個妊娠周期。61例ADR報告中，用藥第1日發生不良反應比例最高（32.79%），其后依次為用藥8～14 d（22.95%）、用 藥第2～7 d（21.31%）、用藥15～30 d（16.39%）、用藥大于30 d的比例最低（6.56%）。見表5。

表5 ADR發生時間

3 討論

近年來相關研究表明，女性妊娠期間血栓的形成與自然流產密切相關。LMWH類藥物可以抑制纖維蛋白原轉化，避免其沉積于胎盤血管基底膜，同時還可以降低血液黏稠度和血管阻力、促進血液循環、調節子宮內微環境、有效改善妊娠結局，因此在治療自然流產領域廣泛應用[6-7]。我院為一所婦產專科醫院，該類藥物在我院主要用于妊娠期婦女這一特殊人群，對其使用的風險控制應更加嚴格。從表1和表2中可以看出，2018年至2020年我院5種LMWH類藥物ADR報告數占所有ADR報告數的比例超過了13%，已成為我院ADR報告最多的一類藥物，遠高于其所占的藥品比例（我院2018年至2020年共有藥品500余種，LMWH類藥物占比＜1%）。3種LMWH類藥物ADR報告數排名前10（那屈肝素鈣注射液排名第4、低分子量肝素鈣注射液和注射用低分子量肝素鈣并列第9），應當引起重視。此外通過對相關數據的分析，我院LMWH類藥物的ADR還有以下幾個特征，現匯報如下。

第一，嚴重ADR的比例遠大于一般ADR。這與LMWH類藥物在我院的使用人群有關，妊娠婦女作為一類特殊群，發生ADR可能會對胎兒的健康造成影響，因此多數被國家不良反應監測中心評價為嚴重ADR。通過表2可以看出，ADR累及的器官組織，以皮膚和附件最為常見，占60%以上，及時給予熱水外敷或土豆片外敷，相關癥狀就可以得到改善。而累及血液系統造成非特異性出血、累及肝臟造成肝功能異常時，建議應當立即停藥并對癥治療，待患者癥狀好轉后，對患者情況進行評估再決定是否繼續用藥。

表2 累及器官或組織

第二，28歲以上患者出現ADR的風險更高。健康中國行動推進委員會在2019年指出22～28歲是女性生育的最佳時期。相關研究報道表明，隨著年齡的增長女性身體環境會發生改變，如：卵泡數量減少、月經周期逐漸不規律、內分泌逐漸失調，這些改變會導致婦科惡性疾病發生率增加、自然流產率上升、胎兒并發癥增多[8]。但目前關于LMWH類藥物ADR發生與妊娠婦女年齡增長是否具有相關性的研究尚不明確，這也是筆者關注的重點之一。通過表4可以看出，28歲以上患者發生ADR的數量和比例為28歲以下患者的1.5倍。因此在用藥過程對于28歲以上的患者應給予更多關注。

表4 發生ADR患者年齡段分布

第三，ADR發生的時間具有特殊性。相關研究報道表明，ADR與用藥時間具有相關性，一般發生于藥物初次使用過程中[9-11]。而LMWH類藥物與大多數藥物不同，通過表5可以看出，初次使用LMWH類藥物過程中發生ADR的比例不到1/3，ADR大多出現于連續使用LMWH類藥物一段時間后（1～2周比例最高），最長為連續用藥45 d后出現。這提示部分患者對該類藥物存在代謝障礙，導致藥物在體內蓄積，不能及時排出，最終在用藥一段時間后出現ADR。因此對于有長時間使用LMWH類藥物需求的患者應當給予關注，建議在其復診時仔細詢問相關情況。

綜上所述，LMWH類藥物因具有既不能通過胎盤、也不分泌于乳汁的特性，被美國食品藥品監督管理局（FDA）定義為妊娠期B類藥品，安全性較高。但其本質是動物源抗凝劑，并非常規保胎藥物，臨床上應當嚴格規范使用[12-13]。特別應當關注28歲以上患者和長時間用藥患者。此外在搜集相關資料時筆者發現，使用LMWH類藥物治療流產時常常會聯用中藥制劑如壽胎丸、當歸芍藥散、滋腎育胎丸等，效果較好[14-15]。希望將來有更多的基礎研究和臨床研究，指導LMWH類藥物在婦產科領域中的使用，保障患者用藥安全。