2型糖尿病合并代謝性炎癥綜合征的危險因素

李雪松，趙立峰，劉英，劉冠英，江霞

1 天津醫科大學一中心臨床學院內分泌科，天津300381；2 天津市南開區體育中心街社區衛生服務中心

近年來，隨著生活方式的改變和人口老齡化的加重，我國2 型糖尿病（T2DM）患病率從1980 年的0.67%遞增至2017 年的11.0%，占世界患病總人數的四分之一［1］。預計到2 045 年，全球糖尿病患病人數將增長至6.29億［2］。針對T2DM，臨床上常使用口服藥物、注射降糖藥輔助以飲食、運動干預進行治療［3］。近年多項研究［4-6］發現，T2DM 患者常伴有亞臨床炎癥和慢性低度炎癥，同時炎癥常與代謝性疾病存在顯著相關性。基于此，胡仁明等［7］提出了代謝性炎癥綜合征（MIS）的概念，并發現T2DM 患者是該綜合征的高發人群。較單純T2DM 患者，T2DM 合并代謝綜合征患者全身均處于微炎癥狀態，糖脂代謝失常，血糖和內環境穩定控制難度較大，治療難度更高［8］。既往研究大多集中于T2DM 其他并發癥危險因素，尚缺乏針對T2DM 合并代謝綜合征患者的獨立危險因素及潛在治療靶點的探討［9］。本研究分析了T2DM 合并MIS的危險因素，并以此作為出發點探討其潛在治療靶點，為該疾病的防治提供新的方向與理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年4 月—2020 年6 月天津醫科大學一中心臨床學院收治的T2DM 患者110例。納入標準：①兩組均符合T2DM 的診斷標準（《中國2 型糖尿病防治指南》2017 年版［10］）；②觀察組符合MIS 的診斷標準［7］，即至少合并以下2 項疾病：a：T2DM，b：BMI≥25 kg/m2（即超重或肥胖），c：非酒精性脂肪肝，d：動脈粥樣硬化；③患者可配合進行相關檢查；④臨床病歷資料齊全；⑤患者自愿加入本研究，且患者及其家屬知曉研究目的與流程，并簽訂知情同意書。排除標準：①個人史中有飲酒史；②妊娠期或哺乳期婦女；③心血管、肝、腎等系統存在嚴重疾病；④存在原發性凝血功能障礙；⑤存在神經系統疾病或精神障礙；⑥合并原發性惡性腫瘤；⑦中途退出。剔除標準：納入后非病情變化或治療原因而未按實驗方案完成治療的病例。脫落標準：所有符合納入標準的患者均有權隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成臨床試驗全程觀察，均為脫落病例。患者根據有無合并MIS 分為觀察組（57 例，合并MIS）和對照組（53 例，未合并MIS）。本研究方案符合本院倫理學標準，并獲得了本院研究倫理委員會批準，且患者及其家屬簽訂知情同意書。

1.2 研究方法 ①一般臨床資料記錄：回顧性調查110 例T2DM 患者的病歷，采用雙人雙錄入的形式整理為Epidate 數據庫。包括以下內容：性別（男，女）、年齡、病程（＜1 a，≥1 a）、T2DM 并發癥（糖尿病周圍神經病變，糖尿病腎病，糖尿病視網膜病變）、體質量指數（BMI）、腰臀比、收縮壓、舒張壓。②入院前血糖水平檢測：檢測兩組患者入院時的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）水平。③入院后指標觀察：于患者入院后的第2天早晨采集其空腹肘靜脈血2～3 mL，3 500 r/min 離心10 min獲取上層血清。使用貝克曼生化分析儀檢測血清中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、游離脂肪酸（FFA）、總膽紅素（TB）、C反應蛋白（CRP）。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析方法分析T2DM 合并MIS 的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM 合并MIS 的影響因素分析結果 觀察組男33 例、女24 例，年齡25～70（55.03 ± 12.24）歲，病程＜1 a 6 例（10.53%）、≥1 a 51 例（89.47%），周圍神 經 病 變9 例（15.79%）、糖 尿 病 腎 病13 例（22.81%）、糖尿病視網膜病變11例（19.30%）、無并發癥24 例（42.11%），BMI（27.09 ± 8.81）kg/m2，腰臀比（0.98 ± 0.14），收縮壓（16.23 ± 2.62）kPa、舒張 壓（11.12 ± 0.74）kPa，HbA1c8.34% ± 0.76%，FBG（7.42 ± 0.36）mmol/L，P2hBG（15.48 ±1.22）mmol/L，TC（4.81 ± 0.54）mmol/L，LDL-C（2.78±0.46）mmol/L，HDL-C（0.98±0.11）mmol/L，TG（4.89±1.12）mmol/L，FFA（0.66±0.14）μmol/L，TB（0.87 ± 0.08）μmol/L，CRP（1.28 ± 0.57）mg/L；對照組男30 例、女23 例，年 齡26～68（53.61 ±11.27）歲，病程＜1 a 11 例（20.75%）、≥1 a 42 例（79.25%），周圍神經病變7 例（13.21%）、糖尿病腎病14 例（26.42%）、糖 尿 病 視 網 膜 病 變11 例（20.75%）、無并發癥21 例（39.62%），BMI（20.43 ±6.24）kg/m2，腰臀比（0.91±0.07），收縮壓（15.84±1.33）kPa、舒 張 壓（10.78 ± 0.89）kPa，HbA1c8.51% ± 0.82%，FBG（7.46 ± 0.34）mmol/L，P2hBG（14.96±1.31）mmol/L，TC（4.52±0.47）mmol/L，LDL-C（2.15±0.33）mmol/L，HDL-C（1.18±0.26）mmol/L，TG（1.57±0.69）mmol/L，FFA（0.23±0.05）μmol/L，TB（6.23 ± 1.41）μmol/L，CRP（0.32 ± 0.04）mg/L；兩組病程、BMI、腰臀比及血清LDL-C、TG、FFA、CRP、TB水平比較，P均＜0.05。

2.2 T2DM 合并MIS 的危險因素分析結果 以組間比較有統計學意義的病程、BMI、腰臀比及血清LDL-C、TG、FFA、CRP、TB水平為自變量，以是否合并MIS作為因變量，多因素Logistic 回歸分析結果顯示，高BMI、腰臀比及血清TG、TB、CRP 水平是T2DM 合并MIS的獨立危險因素（P均＜0.05）。詳見表1。

表1 T2DM合并MIS的危險因素分析結果

3 討論

T2DM 是指由于胰島β 細胞分泌胰島素不足或靶細胞對胰島素不敏感而引發的代謝性疾病［11］。目前我國T2DM 患者人數較多，且隨著飲食結構的改變，T2DM 合并痛風患者逐年遞增［12］。T2DM 現已成為繼心血管病和腫瘤之后，第3 位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。MIS的定義于2006年首次被提出，人體內的營養物質或者代謝過剩物質可以觸發一種慢性低度炎癥反應。研究［7］證實，MIS是由一組巨噬細胞極化介導的血管、胰島、肝臟、脂肪細胞的炎癥損傷的代謝性疾病，該綜合征的本質是巨噬細胞介導的慢性低度炎癥。肥胖患者體內的脂肪組織巨噬細胞和其他免疫細胞較正常體質量的人群明顯增多。過量免疫細胞可分泌額外的炎癥細胞因子，進而誘發慢性低度炎癥。與此同時，過度分泌的炎癥因子會增加胰島素抵抗，從而誘發T2DM、非酒精性脂肪性肝病等的病理過程。2016年胡仁明等［7］進一步明確了“MIS”這一概念，并開始將患有4種代謝性疾病中2 種或2 種以上的患者診斷為MIS。相比于單一的T2DM 患者，T2DM 合并MIS 患者體內糖類脂類含量較高，并伴有大量炎癥因子［13］。針對此類患者，臨床上尚缺少系統的用藥指導。用藥不當可對患者的血管內皮造成直接損傷，繼而導致遠期心腦血管事件發生。基于此，本研究綜合分析了T2DM 合并MIS 患者的獨立危險因素，并重點分析了其潛在治療靶點。

既往多項研究表明，T2DM 患者的發生發展過程中涉及炎癥反應和代謝異常。本研究發現，兩組T2DM 患者的性別、年齡、并發癥、收縮壓、舒張壓、HbA1c、FBG、P2hBG、TC 和HDL-C 水平差異無統計學意義；而觀察組患者的病程、BMI、腰臀比、血清LDL-C、TG、FFA 水平均顯著性高于對照組，觀察組患者的血清TB 水平顯著性低于對照組；多因素分析發現，高BMI、腰臀比、血清TG、TB 均是T2DM 合并MIS 的獨立危險因素。究其原因，TB 是一種在血液中各種亞型中發現的四吡咯色素，即與葡萄糖醛酸（直接膽紅素）結合，與血清白蛋白（間接膽紅素）和未結合（游離膽紅素）結合，與包括T2DM 在內的慢性炎癥疾病發展密切相關。TB 可被降解形成膽紅素氧化物，其中間產物可能會降低膽紅素的作用；血紅素加氧酶-1 和血紅素加氧酶-2 可調控膽紅素的穩定性，進而預防炎癥性疾病［14-15］。此外，膽綠素是血紅素加氧酶亞型催化降解血紅素的代謝產物，可轉化為膽紅素，膽紅素與核因子紅細胞2p45 相關因子2 結合，起介導細胞保護作用［16］。一項Meta 分析表明，TB 水平與高血糖、血脂異常和肥胖呈負相關［17］。已有研究［18］表明，TB 可升高胰島素敏感性和葡萄糖攝取，進而減少葡萄糖積累和降低高血糖的發生率，揭示了TB水平下降降低了葡萄糖攝取，增加了糖尿病的發展。因此，TB 的抗氧化、抗炎和抗脂肪特性使其逐漸成為與T2DM 和代謝綜合征相關的炎癥性疾病的潛在治療靶點。本研究還發現，CRP也是T2DM合并MIS 的獨立危險因素，并且觀察組患者的血清CRP 水平顯著性高于對照組。究其原因，CRP 是機體非特異性免疫的重要環節之一，其通過與配體（凋亡與壞死的細胞，或入侵的細菌、真菌、寄生蟲等的磷酰膽堿）結合，激活補體和單核吞噬細胞系統，將載有配體的病理物質或病原體清除［19］。JEBUR等［20］發現，CRP基因多態性是T2DM發病的危險因素之 一。陳 吉 等［21］對126 例T2DM 患 者 研 究 發 現，T2DM 合并MIS 患者的血清CRP 水平顯著高于普通T2DM 患者，且Logistic 回歸分析也顯示了CRP 是獨立危險因素。李鑫等［22］對1 014 例T2DM 患者調查發現，合并MIS 患者的BMI 和血清CRP 水平顯著性升高，且高血清CRP 水平和高BMI是T2DM 合并MIS的獨立危險因素。這與本研究結果具有一致性。

總之，T2DM 合并MIS 的危險因素是高BMI、腰臀比及血清TG、TB、CRP 水平，其中TG、TB 和CRP可能是其潛在治療靶點，臨床可針對其采取相對應的措施。