19例合并2型糖尿病的干眼癥患者干眼癥癥狀、角膜神經病變觀察及相關性分析

金梅，羅曉燕，曲利利

1 廣東省中西醫結合醫院眼科，廣東佛山528200；2 南方科技大學醫院眼科

2 型糖尿病（T2DM）是全球高發的慢性疾病，國際糖尿病聯盟報道程全球糖尿病患病人數從2000年的1.51億上升到2019年的4.63億，其中420萬人死于糖尿病，占全球死亡人數的11.3%［1］。T2DM 是干眼癥的危險因素之一，與健康受試者相比，T2DM患者中干眼癥的患病率明顯增加［2］。據統計社區2型糖尿病干眼癥的發病率為17.5%～33.7%，且隨著年齡的增加和糖尿病病程的延長，干眼癥發病率逐漸增加［3-4］。干眼癥可導致淚膜不穩定、眼表炎癥和角膜神經病變，角膜神經病變主要表現為角膜神經長度或密度顯著減少以及神經迂曲等形態異常，角膜神經損傷尤其是神經纖維密度降低嚴重影響干眼癥患者主觀視覺質量［5］。角膜共聚焦顯微鏡是目前可以無創拍攝基底下神經叢圖像的惟一方法，可在細胞水平上觀察活角膜神經改變［6］。本研究觀察了合并T2DM 的干眼癥患者干眼癥癥狀、角膜神經病變情況，并分析兩者的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年1 月—2021 年9 月廣東省中西醫結合醫院收治的T2DM 患者65 例。T2DM 診斷標準［7］：任意時間血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 小時血糖≥11.1 mmol/L。干眼癥診斷標準［8］：主訴眼部干澀感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、眼紅、視力波動等主觀癥狀，且非接觸式淚膜破裂時間（NIBUT）≤5 s或無眼表麻醉狀態下淚液分泌試驗（Schiemer Ⅰ試驗）≤5 mm/5 min；或有主觀癥狀，5 s＜NIBUT≤10 s，5 mm/5 min＜Schiemer Ⅰ試驗≤10 mm/5 min，同時角結膜熒光素染色陽性。納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》診斷標準［7］；②年齡18周歲以上；③患者及其家屬均知情同意簽署同意書。排除標準：①患有結膜炎、角膜炎等眼表炎性疾病；②既往有眼外傷史或近3月有眼部手術史；③過去3 個月內佩戴隱形眼鏡者；④最佳矯正視力＜20/20；⑤惡性腫瘤、風濕免疫疾病。所有患者根據是否發生干眼癥將患者分為兩組。干眼癥組19 例，男8例，女11 例；年齡51～72（60.32 ± 6.09）歲；BMI 20～26（23.05 ± 1.35）kg/m2；T2DM 病 程4～8（6.59± 1.52）a；合并疾病：高血壓7 例，高脂血癥4例；視網膜病變3例。糖尿病組46例，男19例，女27例；年 齡52～73（60.75 ± 6.21）歲；BMI 20～26（23.11 ± 1.42）kg/m2；T2DM 病 程2～5（4.02 ±1.17）a；合并疾病：高血壓15例，高脂血癥9例；視網膜病變6 例。視網膜病變參考糖尿病視網膜病變國際臨床分級標準（2002 年）［9］。另選擇38 例同期于我院體檢的志愿者作對照（對照組），男15 例，女23例；年 齡52～75（60.98 ± 6.12）歲；BMI 21～27（23.24±1.41）kg/m2；排除眼表和眼底疾病、T2DM、多發性硬化、原發性干燥綜合征等。各組一般資料無統計學差異，具有可比性。本研究已經獲得廣東省中西醫結合醫院倫理委員會批準，入選對象均簽述知情同意書。

1.2 干眼癥癥狀評估方法 采用標準干眼癥狀評估（SPEED）問卷［10］從眼部干澀感、異物感、疼痛、燒灼感或流淚4 個維度進行評分，滿分0～24 分。NIBUT：采用熒光素鈉眼科檢測試紙條前段圓形部分浸入患者下瞼結膜，囑緩慢眨眼3～4次，計算自最后1 次瞬目至淚膜出現第1 個黑斑的時間。Schirmer Ⅰ實驗：無眼球表面麻醉，采用40 mm×5 mm帶毫米刻度的淚液檢測濾紙置入眼下結膜囊中外1/3處，5 min后取出濾紙，記錄濾紙浸濕的長度。1.3 角膜神經病變評估方法 采用角膜共聚焦顯微鏡檢查，選取HRT-Ⅲ角膜模塊，參數設置：氦氖二極管激光器激光波長670 nm，放大倍數800倍，視野400 μm×400 μm，圖像分辨率384×384 像素，軸向分辨率0.5～1 μm，深度分辨率為1～2 μm。患者取端坐位，0.5%鹽酸丁卡因滴于眼球表面，麻醉受檢眼，卡波姆凝膠（德國博士倫公司）涂于鏡頭表面，安裝一次性角膜接觸帽，囑患者前額和下頜分別固定于前額架及下頜托，調整鏡片位置和焦點以獲得清晰圖像，拍攝期間患者保持靜止，每張圖片采集從角膜中央淺表上皮開始直到內皮，每只眼睛拍攝30～40 張圖像。從與角膜表面平行、角膜基底上皮和鮑曼層之間的基底層中選擇圖像，排除強烈偽影圖像。Image J半自動圖像處理軟件和Neuron J插件描記基底膜下神經密度，測量每平方微米主干神經數量、主干神經長度、主干神經起止相連直線長度，計算主干神經彎曲度=主干神經長度/起止相連直線長度。以上測量工作由我院眼科2 名主治醫師完成，兩者誤差超過10%時由副主任醫師參與分析，取兩個最相近結果平均值。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析和獨立樣本t檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組SPEED 評分、NIBUT 淚膜破裂時間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長度比較 SPEED評分、NIBUT淚膜破裂時間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長度比較見表1。

表1 各組SPEED評分、NIBUT淚膜破裂時間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長度比較（±s）

表1 各組SPEED評分、NIBUT淚膜破裂時間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長度比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與糖尿病組比較，bP＜0.05。

組別干眼癥組糖尿病組對照組n 19 46 38 SPEED評分（分）13.91±3.68ab 4.65±1.83 4.38±1.74 NIBUT淚膜破裂時間（s）6.23±1.52ab 12.01±1.83 12.35±1.95 Schiemer濾紙浸濕長度（mm）7.41±1.23ab 13.41±1.69 13.95±1.72

2.2 各組神經密度、主干神經長度、主干神經數量、主干神經彎曲度比較 神經密度、主干神經長度、主干神經數量、主干神經彎曲度比較見表2。

表2 各組神經密度、主干神經長度、主干神經數量、主干神經彎曲度比較（±s）

表2 各組神經密度、主干神經長度、主干神經數量、主干神經彎曲度比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與糖尿病組比較，bP＜0.05。

組別干眼癥組糖尿病組對照組n 19 46 38神經密度（μm/mm2）831.23± 23.51ab 8 049.35±160.35a 19 205.32±306.35主干神經長度（μm）506.72±21.70ab 1 423.26±53.26a 2 042.14±68.72主干神經數量（根）2.05±0.57ab 6.01±1.85a 7.15±2.03主干神經彎曲度（%）1.17±0.08ab 1.13±0.05 1.12±0.06

2.3 干眼癥組干眼癥癥狀指標與角膜神經病變指標的相關性 干眼癥組SPEED 評分與神經密度、主干神經長度、主干神經數量呈負相關（r分別為-0.376、-0.293、-0.307，P均＜0.05），與主干神經彎曲度呈正相關（r為0.257，P＜0.05）；NIBUT 淚膜破裂時間與神經密度、主干神經長度、主干神經數量呈正相關（r分別為0.402、0.302、0.367，P均＜0.05），與主干神經彎曲度呈負相關（r為-0.253，P＜0.05）；Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長度與神經密度、主干神經長度、主干神經數量呈正相關（r分別為0.406、0.317、0.278，P均＜0.05），與主干神經彎曲度呈負相關（r為-0.225，P＜0.05）。

3 討論

干眼癥指因任何原因引起的淚液質量或數量或淚液動力學異常，繼而導致的眼部不適、視力障礙、淚膜穩定性下降以及潛在眼表損害等綜合征。長期高血糖引起眼表細胞內葡萄糖含量增加，葡萄糖通過還原反應生成山梨醇，山梨醇積聚可引起滲透壓增高和細胞水腫，喪失正常生理功能，導致淚腺結構和功能異常，淚液分泌量減少［11］。角膜是人體內神經支配最多的組織，其神經密度是皮膚的300～600倍，角膜神經可感知觸覺、疼痛和溫度，并在眨眼反射、傷口愈合和淚液分泌中起重要作用。角膜神經在角膜感染、角膜損傷、手術以及三叉神經損傷等各種眼部疾病中減少，除些之外干眼癥患者角膜神經長度也顯著縮短，角膜神經受損導致眨眼和淚液反射減弱，影響淚膜穩定性［12］。

角膜共聚焦顯微鏡是一種簡單快捷、無創、可重復操作的視神經小纖維損傷定量評估技術，目前已用于多發性硬化、甲狀腺相關性眼病、干燥綜合征等多種疾病的角膜神經病變評估。汪美奐等［13］采用角膜共聚焦顯微鏡觀察系統性紅斑狼瘡所致干眼患者角膜神經發現其角膜神經纖維密度、角膜神經纖維分支密度、角膜神經纖維長度較未合并干眼癥患者降低，角膜神經纖維迂曲度較未合并干眼癥患者增加。GUERRERO-MORENO 等［12］在繼發于原發性瞼板腺功能障礙或自身免疫性干眼癥的神經性角膜疼痛患者中也發現角膜神經結構異常，表現為神經迂曲度增加，神經密度降低。但是目前較少報道T2DM干眼癥患者角膜神經病變情況。本研究發現，干眼癥組角膜基底膜下神經密度、主干神經長度、主干神經數量均較對照組降低，說明T2DM 干眼癥可引起角膜神經數量減少，密度降低，長度縮短以及形態改變。長期高血糖促使晚期糖基化終末產物（AGEs）在角膜上皮基底膜中沉積，影響角膜黏附和移行，導致角膜上皮愈合延遲，AGEs與其受體RAGE 相互作用促使細胞內活性氧產生，誘導氧化應激反應，促使角膜神經細胞凋亡［14-15］。本研究還顯示，與對照組比較，干眼組、糖尿病組均存在不同程度角膜神經損傷，說明T2DM 可引起角膜神經損傷；與糖尿病組比較，干眼癥組角膜神經損傷更為明顯，表明T2DM 和干眼癥同時存在能加速角膜神經形態和結構改變，提示T2DM 可能誘導角膜神經損傷，促使干眼癥發生和進展。

角膜神經是控制眼表穩態的關鍵組成部分，主要起源于三叉神經的眼支，負責角膜、眼瞼和結膜的感覺信號傳導，并控制眨眼運動以及淚液分泌，在維持淚液體積和成分方面發揮著不可或缺的作用，角膜神經形態、數量、敏感性改變均可影響淚腺功能，誘發干眼病［16］。本研究顯示，干眼癥組SPEED 評分與神經密度、主干神經長度、主干神經數量呈負相關，與主干神經彎曲度呈正相關，NIBUT、Schiemer Ⅰ則相反，表明T2DM 患者角膜神經病變越重，干眼癥狀越明顯。LIU 等［17］分析結果顯示，角膜神經長度與干眼癥患者對光敏感度呈負相關，神經迂曲度與對光敏感度呈正相關，神經寬度與眼表疾病指數、疼痛和視力模糊程度呈正相關，說明角膜神經長度縮短、寬度和迂曲度增加可能導致干眼程度加重以及視覺質量下降。角膜神經調控淚液分泌主要通過刺激三叉神經—副交感神經反射來實現，來自角膜神經的感覺信息傳入大腦淚核，反過來刺激面神經的傳出交感神經和副交感神經纖維，并向淚腺發出信號以分泌淚液。角膜神經病變可導致神經通路中斷以及眼表和淚腺之間的神經反饋回路異常，導致淚液分泌減少，淚膜穩定性下降［18］。

總之，T2DM 患者存在不同程度的角膜神經病變，當發生干眼癥時，角膜神經病變更為嚴重，角膜神經數量、密度、長度明顯減少，迂曲度明顯增加，與干眼癥嚴重程度密切相關。