琥珀酸美托洛爾緩釋片在老年心肌梗死后無癥狀心力衰竭治療中的應用

辛超，王承竹，王碩，張麗娟，張麗娜，靳志濤

中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心，北京100088

心肌梗死是機體冠狀動脈出現持續與急性缺氧缺血而導致的臨床常見疾病，病情危重、病死率高，而心力衰竭是心肌梗死常見并發癥，嚴重威脅患者生命安全［1］。很多心肌梗死患者LVEF＜50%但無呼吸困難、胸悶等心衰癥狀，臨床上稱為無癥狀心力衰竭，一旦出現心衰癥狀，病情將不斷加重，甚至危及生命，由于沒有心衰癥狀常常容易被忽視［2-3］。因此，應在患者心肌梗死后癥狀性心衰發生之前給予早期干預，以改善心功能，提高患者生活質量。目前，β 受體阻滯劑+ 血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）+螺內酯是治療心力衰竭的“金三角”。酒石酸美托洛爾片為短效β 受體阻滯劑制劑，在急性心肌梗死患者治療中廣泛使用，是臨床一線藥物。相較于酒石酸美托洛爾片，琥珀酸美托洛爾緩釋片能夠維持血藥濃度更加平穩，可更好地持續發揮抗心衰作用［4-5］，但因擔心其在老年患者治療中的安全性導致使用減少或劑量不達標，且目前對其治療心肌梗死后無癥狀性心力衰竭（AHF）的研究有限。2017年7 月—2019 年7 月，我們將琥珀酸美托洛爾緩釋片應用于老年急性心肌梗死后AHF 治療中，取得良好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取心肌梗死后無癥狀心力衰竭（AHF）患者100 例。均符合心肌梗死后無癥狀心力衰竭診斷標準，且排除肺源性心臟病、先天性心臟病、治療前存在明顯心力衰竭及對藥物過敏、肝腎功能嚴重損傷者。所有患者隨機分為兩組。觀察組50 例，男33 例，女17 例；年齡53～79（64.16±9.02）歲；BMI 21～28（22.42 ± 1.12）kg/m2。對照組50例，男35 例，女15 例；年齡52～80（63.78 ± 8.74）歲；BMI 20～28（22.35±1.03）kg/m2。

1.2 琥珀酸美托洛爾緩釋片應用方法 兩組患者入院后均行超聲心動圖、動態心電圖、動態血壓、血生化、血N 末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）檢查，同時予常規對癥治療，包括予以抗血小板（阿司匹林或氯吡格雷）、硝酸酯類藥物（硝酸異山梨酯緩釋片）、利尿（螺內酯或氫氯噻嗪）、ACEI/ARB、他汀類藥物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀等）等治療；在此基礎上，觀察組口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，47.5 mg，1 次/天，每日監測心率及血壓，若心率≥60 次/分 且 收 縮 壓≥110 mmHg，則 第2 天 增 加11.875 mg，否則繼續維持原有劑量，劑量最高為95 mg，1 次/天；對照組口服酒石酸美托洛爾片，6.25 mg，2 次/天，每日監測心率及血壓，若心率≥60 次/分且收縮壓≥110 mmHg，則第2 天增加為12.5 mg，2 次/天，以此類推，逐漸加至患者心率60次/分左右、收縮壓110 mmHg 左右時為最大耐受劑量；兩組持續治療6 個月，后復查超聲心動圖、動態心電圖、動態血壓、血生化、血NT-proBNP 等檢查評估療效。

1.3 觀察指標及觀察方法 行動態心電圖、動態血壓檢查，出具動態心電圖及動態血壓檢查報告，監測最高心率、最低心率、平均心率、最高收縮壓、最低收縮壓、平均收縮壓；通過超聲心動圖檢查，完善心功能指標檢查，測量左室射血分數（LVEF）、左室收縮末內徑（LVESd）、左室舒張末內徑（LVEDd）；患者晨起空腹狀態下留取血液樣本，行靜脈血檢查，檢測血漿NT-proBNP 及肝腎功能。每月隨訪，詢問有無明顯誘因的胃腸道不適等不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后心率、血壓比較 治療前后心率、血壓比較見表1。

表1 兩組治療前后最高心率、最低心率、平均心率、最高收縮壓、最低收縮壓、平均收縮壓比較（±s）

表1 兩組治療前后最高心率、最低心率、平均心率、最高收縮壓、最低收縮壓、平均收縮壓比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 50 50最高心率（次/分）108.24±4.57 89.42±4.79a 105.45±5.21 92.00±5.78a最低心率（次/分）76.45±4.78 53.45±6.72a 78.32±6.75 52.00±6.89a平均心率（次/分）91.16±6.74 63.14±4.25a 88.46±5.78 67.00±5.38a最高收縮壓（mmHg）158.43± 9.45 135.67± 6.43a 156.34±10.12 138.00± 9.53a最低收縮壓（mmHg）118.35±6.43 106.49±7.53a 121.42±8.45 105.00±5.29a平均收縮壓（mmHg）142.36±8.12 120.58±4.78a 145.28±7.63 125.00±5.45a

2.2 兩組治療前后心功能指標比較 治療前后心 功能指標比較見表2。

表2 兩組治療前后LVEF、LVESd、LVEDd、NT-proBNP比較（±s）

表2 兩組治療前后LVEF、LVESd、LVEDd、NT-proBNP比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 50 50 LVEF（%）40.45±3.18 54.79±2.01ab 38.12±2.35 49.28±2.23a LVESd（mm）62.45±4.89 50.32±2.46ab 61.79±5.12 55.35±3.25a LVEDd（mm）50.08±2.91 40.03±1.85ab 51.12±3.61 43.25±2.89a NT-proBNP（pg/mL）3 875.0±289.6 747.0±279.3ab 3 546.0±342.4 1 264.0±189.5

2.3 兩組不良反應比較 觀察組發生腎功能不全5 例、轉氨酶升高1 例、胃腸道不適4 例，對照組分別為5、0、3例，兩組不良反應比較，P＜0.05。

3 討論

心肌梗死是機體冠狀動脈出現持續與急性缺氧缺血而導致的臨床常見疾病，病情危重、病死率高，易并發休克、心律失常及心力衰竭等，嚴重威脅患者生命安全［1］。心肌損傷初期發生后，交感神經系統和腎素—血管緊張素—醛固酮系統的興奮性增高，激活細胞因子和多種內源性神經內分泌，誘發心肌重構，加重心肌損傷，降低心功能。上述過程進一步激活細胞因子和多種內源性神經內分泌，形成惡性循環，最終引起心力衰竭［6-7］。按照射血分數（EF）高低，心衰可以分為射血分數降低的心衰（EF＜40%）、射血分數保留的心衰（EF＞50%）以及射血分數中間值的心衰（EF 40%～49%）［8］。很多心肌梗死患者LVEF＜50%但無心衰癥狀，這種情況稱為無癥狀心力衰竭［2-3］。無癥狀心力衰竭易被醫護人員和患者忽視，不能早期進行有效干預，容易演變成有癥狀心力衰竭，如果患者有心衰癥狀，提示病情加重，病死率極高［9］。因此，對心梗后無癥狀心衰進行早期診斷和干預，能夠降低癥狀性心力衰竭和心血管不良事件的發生。

β 受體阻滯劑能夠減少兒茶酚胺對心肌所帶來的毒性，減緩心率，減少心肌耗氧量，進而增強心功能，提升患者的耐受性。心室顫動是慢性心力衰竭患者發生死亡最為核心的因素，而β-受體阻滯劑可以抑制心律失常，減少兒茶酚胺、強心苷所引發的延遲后除極，促進房室結功能性不應期得到延長，防止患者發生室顫，保障患者總的生存率。不同的β 受體阻滯劑對β1和β1受體具有不同的抑制作用，其中選擇性β1受體阻滯劑對于心衰患者具有更好的獲益［9-11］。酒石酸美托洛爾片是經典的臨床常用短效β 受體阻滯劑，血漿半衰期為3～5 h，便于監測患者用藥過程中的不良反應，一旦出現房室傳導阻滯、低血壓等不良反應后立即停藥，可較快速地去除藥物的影響。但同樣因其為短效制劑，患者需每日服藥2 次，且每次服藥片數偏多，患者服藥依從性往往較差。美托洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑，對β 受體的選擇性呈劑量依賴性，其對心臟β1受體產生作用所需劑量低于其對外周血管和支氣管上的β2受體產生作用所需劑量。每日口服酒石酸美托洛爾片2 次會使美托洛爾血藥濃度有較大波動，影響其對β1受體的選擇性，對有哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統疾病的患者使用受限。

琥珀酸美托洛爾緩釋片采用多單元微囊控釋技術，能夠恒速釋放藥物，釋放、吸收持續時間超過20 h，半衰期較長，每天服藥1 次即可維持較為穩定的血藥濃度，能夠使血藥濃度平穩維持在較低的水平，發揮比較理想的選擇性阻滯β1受體的作用，符合盡可能使用長效藥物的一般用藥原則，同時可掰開服用，便于調整用量［4-5］；相較于酒石酸美托洛爾片，琥珀酸美托洛爾片具有血藥濃度穩定、血藥濃度峰值較低、患者服藥依從性更好等優勢，應更適合用于心衰患者的預防和治療。但琥珀酸美托洛爾緩釋片對心肌梗死后無癥狀心力衰竭患者早期應用的治療效果及安全性尚不明確。

超聲心動圖在心臟結構與功能的評估中發揮重要作用，對無癥狀左室收縮障礙患者能做出較好評估，對心血管事件的預測、評估有重要指導價值。而LVEF 是臨床上超聲心動圖檢查中常用的反映左室收縮功能的指標，也是心力衰竭分級的重要依據［12-13］。NT-ProBNP 水平是判斷心室功能及心功能不全程度的敏感指標，是慢性心力衰竭的診斷、監測、治療和預后方面的重要標準，對于無癥狀性左室收縮功能障礙也有很好的檢測、預測價值［14-15］。本研究顯示，與對照組相比，觀察組LVEF 增加，LVESd、LVEDd 減小，血漿NT-proBNP水平降低，提示琥珀酸美托洛爾緩釋片較酒石酸美托洛爾片可明顯改善患者心臟功能。服藥次數、藥物不良反應發生率、藥物肝腎毒性是影響臨床中藥物選擇的重要因素，能夠影響患者服藥依從性及用藥安全性。琥珀酸美托洛爾緩釋片是臨床常用的降壓藥物，能夠降低心率，常是心梗患者使用該藥物時的重要顧慮。本研究顯示，兩組在接受治療后患者心率和血壓均得到比較好的控制，也沒有發生血壓過低、心率過慢的情況，表明琥珀酸美托洛爾緩釋片在心梗患者使用時心率、血壓方面有比較好的安全性，老年心肌梗死后無癥狀心衰患者對琥珀酸美托洛爾緩釋片具有較好對耐受性。本研究還發現，兩組治療后轉氨酶升高、腎功能異常及胃腸道不適發生率均無明顯變化，表明心肌梗死后無癥狀心力衰竭患者應用琥珀酸美托洛爾具有較好的安全性。

總之，琥珀酸美托洛爾緩釋片能顯著改善老年急性心肌梗死后AHF 患者的心功能，且具有較好的安全性。