基于真實世界的銀杏酮酯滴丸用藥安全性研究

遲 航，劉 凱*，趙英強，邢永發，路美娟，何曉清，張棟蔚

基于真實世界的銀杏酮酯滴丸用藥安全性研究

遲 航1，劉 凱1*，趙英強2*，邢永發2，路美娟2，何曉清3，張棟蔚4

1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000 2.天津中醫藥大學第二附屬醫院心內科，天津 300250 3.廣州醫科大學附屬第三醫院心內科，廣東 廣州 510140 4.上海市第五人民醫院中醫科，上海 200240

研究真實世界銀杏酮酯滴丸用藥的安全性，為銀杏酮酯滴丸臨床大規模推廣應用提供依據。采用前瞻性、非干預、多中心、開放性、大樣本真實世界研究的方法，收集銀杏酮酯滴丸適用人群藥物不良事件（adverse event，AE）和藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）發生情況及相關因素、發生與轉歸特點。納入天津中醫藥大學第二附屬醫院等29家機構的1084患者。其中99例患者發生139例次AE，發生率為9.1%，發生率最高的AE為感染及侵染類疾?。?.3%）；相關因素分析發現女性、60～70歲患者、冠心病心絞痛（血瘀證）、社區醫院、合并代謝及營養類疾病的患者銀杏酮酯滴丸AE發生率較高。共有7例患者發生11例次ADR，總發生率為1.0%，胃腸系統疾病為ADR發生率最高，女性、70歲以上患者、冠心病心絞痛（血瘀證）、社區醫院和合并高血壓的患者銀杏酮酯滴丸ADR發生率最高。針對AE采取相對措施，其中保持劑量不變131例次，導致降低劑量的AE 2例次、暫停用藥的AE 3例次、永久停藥的AE 3例次；105例次AE轉歸為已恢復且不伴后遺癥，22例次AE未恢復，未知的12例次。針對ADR采取相對措施，其中保持劑量不變7例次，劑量降低的ADR 2例次，暫停用藥的ADR 2例次，所有ADR轉歸為已恢復并不伴后遺癥。真實世界患者服用銀杏酮酯滴丸安全性良好，臨床應加強銀杏酮酯滴丸AE和ADR的監測，保障用藥安全。

銀杏酮酯滴丸；不良事件；藥物不良反應；轉歸；安全性

根據《中國心血管健康與疾病報告2020》，2018年中國城市居民冠心病死亡率為12.018/萬，農村居民冠心病死亡率為12.824/萬，冠心病死亡率近年來持續上升[1]。腦動脈硬化癥（cerebral arteriosclerosis，CAS）是老年人中的常見病，是腦卒中常見的直接原因[2]。冠心病和腦動脈硬化已成為突出的社會公共衛生問題。目前心腦血管疾病的治療仍以西醫治療為主，然而目前常用藥物（血管擴張劑、降壓藥、抗凝藥和抗血栓藥等）療效并未達到預期[3]。以銀杏總黃酮、銀杏內酯組方研制而成的銀杏酮酯滴丸具有活血化瘀通絡的功效，臨床上廣泛應用于血瘀型胸痹及血瘀型輕度腦動脈硬化的治療[4]。

但是，上市前的臨床研究受到研究設計和實施環境等因素的制約，不能全面反映安全性信息，尤其是一些發生率低或遲發的不良反應，難以充分暴露相關危險因素，也難以反映特殊人群用藥情況，不利于中藥風險管理。同時，對上市后安全性評價重視不足，導致說明書中安全性信息欠缺（如中藥說明書中“不良反應”“注意事項”“禁忌”等相關信息不完善，不利于產品推廣）。

針對銀杏酮酯滴丸的不良反應（adverse drug reaction，ADR）監測，既往文獻未見大樣本臨床研究報告，未見可靠的ADR發生率數據。因此，中藥上市后臨床安全性評價非常必要，不但利于對產品安全性的全面把握，更能為合理用藥、說明書完善提供依據。

真實世界研究（real world study，RWS）是指在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的真實世界數據，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益/風險的過程[5]。2020年，國家藥品監督管理局頒布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，鼓勵應用真實世界數據研發與評價藥物[6]。RWS以較大的樣本量來評價藥物在現實醫療環境、廣范的用藥人群中的效果[7]。相對于理想環境，RWS可獲得更加符合真實臨床環境的證據來回答藥品的安全性問題[8]。這符合中成藥上市后安全性評價的要求，是進行安全性評價時較為科學的研究方法。因此，采用前瞻性、非干預、多中心、開放性、大樣本RWS方法，觀察真實世界中銀杏酮酯滴丸在廣泛人群中不良事件（adverse event，AE）和ADR發生率、采取措施及預后，以期為銀杏酮酯滴丸的合理用藥提供參考。

1 方法

1.1 病例來源

本研究為前瞻性、非干預、多中心、開放性、大樣本RWS。相關數據由天津中醫藥大學第二附屬醫院等29家監測機構共同完成。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 患者為在檢測機構就診后被診斷為（1）血瘀型胸痹，西醫診斷為冠心病、心絞痛；（2）血瘀型輕度腦動脈硬化引起的眩暈；均以銀杏酮酯滴丸處方治療，且不具有禁忌證者。

1.2.2 排除標準 處方量＜2周，或未按醫囑服用的患者，隨訪數據不全者。

1.3 藥物使用及隨訪

銀杏酮酯滴丸由北京漢典制藥有限公司生產，商品名為達洛特?，每丸含銀杏酮酯8 mg。本研究中，藥物的服用方法為口服，每次5丸，3次/d。每名進入監測的患者完整監測周期為4周，在4周后進行隨訪。

1.4 監測信息的收集

患者性別、年齡、適應證、監測機構類型、基礎疾病、合并用藥、實驗室檢查異常值、AE發生情況。AE記錄內容包括：AE的名稱、例數、發生率、嚴重程度、對監測藥物采取的措施、預后。若AE的發生與銀杏酮酯滴丸間存在合理的因果關系，則被定義為ADR，ADR的記錄內容包括：ADR的名稱、例數、發生率、嚴重程度、對監測藥物采取的措施、預后。

1.5 倫理審批

已通過組長單位天津中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理審查委員會審查，取得倫理審查批件（批件號2019-027-01），其他各參加單位服從天津中醫藥大學第二附屬醫院的倫理審批決定，采取口頭知情的方式進行知情同意。

1.6 統計分析

1.6.1 統計方法 本研究為真實世界患者用藥的安全性監測研究，在選定的監測點和監測期內連續納入用藥患者，全部分析以描述性統計分析為主，必要時對特定的亞組人群間進行比較，比較時均采用雙側檢驗，＜0.05被認為有統計學意義，或估計95%雙側置信區間。分類/等級的數據計算頻率和比例，連續性或定量數據計算均值、標準差、中位數、最大值和最小值。采用統計軟件SAS（Statistcal Analysis System）（9.4）進行分析。

1.6.2 數據管理 本研究采用紙質監測信息采集表進行數據收集，將填寫完成的采集表掃描成圖像后傳輸至電子數據采集系統。電子數據采集系統使用DFdiscover 5.1.0版本。

2 結果

2.1 患者基本情況

共納入患者1162例，脫落76例，最終剔除78例（未按照規定療程及劑量服藥以及自動退出的患者），納入分析1084例。納入分析的1084例患者平均年齡為（67.40±12.88）歲，60歲以下的患者275例（占比25.4%），60～69歲的患者323例（占比29.8%），70歲以上的患者486例（占比44.8%）；男性529例（占比48.8%），女性555例（占比51.2%）。應用銀杏酮酯滴丸的原因分別為冠心病心絞痛（血瘀證）451例（占比41.6%）、腦動脈硬化性眩暈（血瘀證）555例（占比51.2%），其他適應證（高血壓、高脂血癥、腦梗死等疾?。?32例（占比12.2%）；采用MedDRA（22.0）對基礎疾病進行醫學編碼，使用系統器官分類（system organ class，SOC）進行分類，共有基礎疾病2192例次，發生率大于25%的疾病有血管與淋巴管類（占比55.7%）、高血壓（占比52.5%）、各類神經系統疾?。ㄕ急?9.4%）和代謝及營養類疾?。ㄕ急?2.3%）。

2.2 安全性監測結果

參加監測的患者中共有99例患者發生139例次AE。其中輕度AE 125例次、中度AE 12例次，重度AE 2例次。所有AE按SOC進行分類，發生率最高的為感染及侵染類疾病（44例次/38例，占比31.7%），其次為胃腸系統疾病（25例次/21例，占比18.0%）、各種肌肉骨骼及結蹄組織疾?。?4例次/12例，占比10.1%）（圖1）。

圖1 銀杏酮酯滴丸不良事件分類(a)和嚴重程度(b) 統計

本研究共有7例患者發生11例次ADR，總發生率為1.0%，有7種表現（按照首選術語分類），累及4個系統和器官，涉及消化系統疾病、呼吸系統疾病、神經系統疾病、血管與淋巴管類疾病。包括輕度ADR 9例次、中度ADR 2例次。其中輕度ADR包括惡心3例（0.28%）、便秘1例（0.09%）、胃炎1例（0.09%）、消化不良1例（0.09%）、氣管炎1例（0.09%）、頭暈1例（0.09%）、潮紅1例（0.09%），輕度ADR總發生率為0.82%。中度ADR包括1例消化不良（0.09%）、1例惡心（0.09%），中度ADR總發生率為0.18%。所有ADR結局均為恢復且無后遺癥，未發生嚴重ADR（圖2）。

圖2 不同ADR發生情況統計

2.3 相關因素分析

對所有AE根據性別、年齡、適應證、監測機構、基礎疾病、合并用藥等方面進行亞組分析。男性患者AE發生率為7.6%，女性患者AE發生率為10.6%；60～70歲患者AE發生率最高，為9.9%，60歲以下患者AE發生率為9.5%，70歲以上患者AE發生率為8.4%；根據適應證進行分析，冠心病心絞痛（血瘀證）患者AE發生率為10.6%，腦動脈硬化性眩暈（血瘀證）患者AE發生率為7.6%；社區醫院患者的AE發生率高于二級及三級醫院，為22.2%，二級醫院患者AE發生率為4.2%，三級醫院患者AE發生率為6.1%；合并其他基礎疾病的患者AE發生率為10.1%，高于無其他基礎疾病的患者（3.7%）。在合并其他基礎疾病的患者中，合并代謝及營養類疾病的患者AE發生率最高，為13.7%；同時服用其他藥物的患者的AE發生率為9.7%，高于未服用其他藥物的患者（1.3%），合并用理血劑的患者AE發生率最高，為21.1%（表1）。

表1 銀杏酮酯滴丸AE相關因素分析

Table 1 Analysis of AE related factors of Ginkgo-ketone Dropping Pill

亞組n/例AE例次AE例數AE發生率/% 性別男性 529 5140 7.6 女性 555 885910.6 年齡60歲以下 275 3526 9.5 60～70歲 323 4532 9.9 70歲及以上 486 5941 8.4 適應證冠心病心絞痛 451 744810.6 腦動脈粥樣硬化性眩暈 555 5342 7.6 監測機構社區醫院 234 715222.2 二級醫院 259 1211 4.2 三級醫院 591 5636 6.1 基礎疾病無其他基礎疾病 161 6 6 3.7 有其他基礎疾病 9231339310.1 血管與淋巴管類疾病 604 926510.8 高血壓 569 926511.4 代謝及營養類疾病 350 744813.7 各類神經系統疾病 319 533310.3 合并用藥無合并用藥 77 1 1 1.3 有合并用藥100713898 9.7 心腦血管疾病類用藥 86811279 9.1 高血壓藥 624 966710.7 抗血栓藥物 426 6141 9.6 調血脂藥物 405 704912.1 中藥理血劑 275 875821.1 中藥 4001158020.0

對所有ADR根據性別、年齡、適應證、監測機構、基礎疾病、合并用藥等方面進行亞組分析。男性患者ADR發生率為0.39%，女性患者ADR發生率為0.9%；70歲以上患者AE發生率最高，為1.23%，60～70歲患者ADR發生率稍低，為0.31%，60歲以下患者未發生ADR；根據適應證進行分析，冠心病心絞痛（血瘀證）患者ADR發生率為0.89%，腦動脈硬化性眩暈（血瘀證）患者ADR發生率為0.72%；社區醫院的ADR發生率高于二級及三級醫院，為1.28%，二級醫院患者ADR發生率為0.77%，三級醫院患者ADR發生率為0.34%。合并其他基礎疾病的患者ADR發生率為0.76%，無其他基礎疾病的患者未發生ADR。在合并其他基礎疾病的患者中，合并高血壓的患者ADR發生率最高，為1.23%；同時服用其他藥物的患者的ADR發生率為0.70%，未服用合并藥物的患者無ADR發生（表2）。

表2 銀杏酮酯滴丸ADR相關因素分析

Table 2 Analysis of ADR related factors of Ginkgo-ketone Dropping Pill

亞組n/例ADR例次ADR例數ADR發生率/% 性別男性 529 220.38 女性 555 950.90 年齡60歲以下 275 000 60～70歲 323 110.31 70歲及以上 4861061.23 適應證冠心病心絞痛 451 840.89 腦動脈粥樣硬化性眩暈 555 740.72 監測機構社區醫院 234 331.28 二級醫院 259 220.77 三級醫院 591 620.34 基礎疾病無其他基礎疾病 161 000 有其他基礎疾病 9231170.76 血管與淋巴管類疾病 6041171.16 高血壓 5691171.23 代謝及營養類疾病 350 630.86 各類神經系統疾病 319 110.31 合并用藥無合并用藥 77 000 有合并用藥10071170.70 心腦血管疾病類用藥 8681170.81 高血壓藥 6241171.12 抗血栓藥物 426 000 調血脂藥物 405 000 中藥理血劑 275 331.09 中藥 400 441.00

2.4 采取措施及預后

2.4.1 針對AE采取的措施及預后 劑量不變131例次，導致降低劑量的AE 2例次，分別為惡心1例次、消化不良1例次；導致暫停用藥的AE 3例次，分別為惡心1例次、消化不良1例次、腰椎骨折1例次；導致永久停藥的AE 3例次，分別為惡心2例次、過敏性皮炎1例次。105例次AE轉歸為已恢復且不伴后遺癥，22例次AE未恢復（表3）。

2.4.2 針對ADR采取的措施及預后 導致劑量降低的ADR 2例次，其中1例次為惡心、1例次為消化不良。導致暫停用藥的ADR 2例次，1例次為惡心，1例次為消化不良。無導致永久停藥的ADR。所有ADR均已恢復并不伴后遺癥（表4）。

3 討論

銀杏葉為銀杏科植物銀杏L.的干燥葉，歸心、肺經，味甘、苦、澀、平，具有活血化瘀、止痛、斂肺、平喘等功效。銀杏酮酯為銀杏葉經醇提、水提、柱色譜、雙層吸附等生產工藝后所獲制劑[9]，為銀杏酮酯滴丸的活性成分。其活性成分為銀杏總黃酮和銀杏內酯[10]，具有擴張冠脈、開放側支循環、保護心肌細胞、調節血脂、穩定斑塊及保護血管內皮、抗氧化損傷等藥理作用[11]。冠心病屬于中醫理論中的“胸痹心痛”“眩暈”等范疇，其病機可概括為“陽微陰弦”，即本虛標實，上焦陽氣虧虛，陰寒凝結，痹阻胸陽[12]。根據氣虛血瘀的基本病機，銀杏酮酯滴丸具有活血化瘀通絡的功效，臨床廣泛用于血瘀證冠心病、心絞痛、腦動脈硬化的治療[13-14]，可見銀杏酮酯滴丸治療冠心病心絞痛、腦動脈硬化眩暈具有獨特優勢，值得進一步研究開發。但在廣泛用藥的基礎上，藥物的安全性研究就顯得尤為重要。

表3 針對AE采取的措施及預后

Table 3 Measures and prognosis for AE

SOC采取措施/例次/例（發生率/%）預后/例次/例（發生率/%）劑量不變降低劑量暫停用藥永久停藥未恢復/未解決已恢復/已解決無后遺癥未知 合計131/96 (8.9)2/1 (0.1)3/2 (0.2)3/2 (0.2)22/17 (1.6)105/80 (7.4)12/10 (0.9) 感染及侵染類疾病44/38 (3.5)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)42/36 (3.3)1/1 (0.1) 腸胃系統疾病19/19 (1.8)2/1 (0.1)2/1 (0.1)2/1 (0.1)0/0 (0)24/20 (1.8)1/1 (0.1) 各種肌肉骨骼及結蹄組織疾病14/12 (1.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)4/4 (0.4)9/7 (0.6)1/1 (0.1) 各類檢查異常11 (11) (1.0)0 (0) (0)0/0 (0)0/0 (0)7/5 (0.5)2/2 (0.2)5/4 (0.4) 呼吸系統、胸及縱膈疾病10/9 (0.8)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)9/8 (0.7)0/0 (0) 各類神經系統疾病7/7 (0.6)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)7/7 (0.6)0/0 (0) 血管與淋巴系統疾病5/4 (0.4)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)4/3 (0.3)1/1 (0.1)0/0 (0) 代謝及營養類疾病4/4 (0.4)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)3/3 (0.3) 各種損傷/中毒及手術并發癥3/3 (0.3)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)4/4 (0.4)0/0 (0) 心臟器官疾病4/4 (0.4)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)2/2 (0.2)1/1 (0.1)1/1 (0.1) 全身性疾病及給藥部位各種反應3/3 (0.3)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)3/3 (0.3)0/0 (0) 肝膽系統疾病1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0) 精神病類7/7 (0.6)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)7/7 (0.6)0/0 (0) 內分泌系統疾病1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0) 皮膚及皮下組織類疾病0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0) 眼器官疾病1/1 (0.1)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.1)0/0 (0)

表4 針對ADR采取的措施及預后

Table 4 Measures and prognosis for ADR

SOC采取措施/例次/例（發生率/%）預后已恢復/無后遺癥劑量不變降低劑量暫停用藥 合計7/6 (5.5)2/1 (0.9)2/1 (0.9)11/7 (6.5) 胃腸系統疾病4/4 (3.7)2/1 (0.9)2/1 (0.9)8/5 (4.6) 惡心2/2 (1.8)1/1 (0.9)1/1 (0.9)4/3 (2.8) 便秘1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 胃炎1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 消化不良0/0 (0)1/1 (0.9)1/1 (0.9)2/2 (1.8) 感染及侵染類疾病1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 氣管炎1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 各類神經系統疾病1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 頭暈1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 血管與淋巴管累疾病1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9) 潮紅1/1 (0.9)0/0 (0)0/0 (0)1/1 (0.9)

銀杏酮酯滴丸的臨床應用中，個別患者服藥后可能會發生胃部不適、惡心等ADR，具體發生率不詳。國家藥品不良反應監測中心于2019年11月7日出具的《藥品不良反應檢索報告表》顯示，銀杏酮酯滴丸的藥品ADR種類包括皮膚及其附件損害（面部發紅、發熱）、神經系統損害（頭痛、頭暈）、胃腸損害（胃部不適、惡心、腹脹、便秘）、心血管系統損害（心悸），除惡心、胃部不適外，其他均為現有說明書外新的ADR。在一項銀杏酮酯滴丸治療冠心病心絞痛有效性與安全性的系統評價中4項隨機對照試驗報告了銀杏酮酯滴丸的ADR，表現為面部潮紅、心動過速、頭暈、呼吸困難、惡心等癥狀[4]。根據《中藥品種保護指導原則》的要求，采用科學、規范的臨床研究方法，開展大樣本量的臨床觀察，收集產品在臨床使用過程中的ADR、使用禁忌、注意事項等，完善使用說明書，以指導該藥的合理用藥[15]。為進一步明確銀杏酮酯滴丸的ADR及發生率，因此本研究開展了前瞻性、非干預、多中心、開放性、大樣本RWS。

RWS為中藥安全性評價提供了可以實施的基本條件，近年來活躍于中醫藥臨床研究。隨著醫療大數據發展、臨床診療數據庫的普及，為RWS的開展提供了數據支撐。RWS在中成藥上市后安全性評價中所采用的研究類型包括前瞻性觀察性研究、回顧性研究、Meta分析法等[7]。本研究發現銀杏酮酯滴丸AE發生率為9.1%，其中發生率最高為感染及侵染類疾病，其中輕度AE占比為89.9%。相關因素分析發現對女性、60～70歲患者、冠心病心絞痛（血瘀證）、社區醫院、合并代謝及營養類疾病的患者銀杏酮酯滴丸AE發生率較高。本研究發現銀杏酮酯滴丸AE多以輕度為主，經過治療后，多數AE轉歸良好，然而銀杏酮酯滴丸仍可出現暫停用藥和永久停藥的AE，并且部分AE經治療后仍未恢復。銀杏酮酯滴丸ADR發生率為0.65%，腸系統疾病為ADR發生率最高的系統。本研究發現除惡心之外，其余ADR（便秘、胃炎、消化不良、頭暈、潮紅）均為說明書以外新的ADR。惡心的發生率為0.28%，根據國際醫學科學組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）推薦，等級為“偶見”。其余ADR發生率均不足0.1%，等級為“罕見”。亞組人群分析結果顯示70歲以上、合并高血壓，在社區醫院處方的患者有增加銀杏酮酯滴丸ADR發生的風險。銀杏酮酯滴丸ADR多以輕度為主，經過停藥或對癥治療后，均可恢復且不伴后遺癥。在AE和ADR相關因素中，中藥理血劑包含活血化瘀功效，用藥機制與銀杏酮酯滴丸有類似之處，故單獨作為相關因素進行分析。

綜上所述，本研究貼近實際，能夠準確而真實地反映銀杏酮酯滴丸治療血瘀型胸痹及血瘀型輕度腦動脈硬化引起的眩暈患者的安全性，但仍有一定局限性，本研究未深入探索注意事項中慎用人群的ADR發生率及主要ADR中腸系統疾病的發生機制，且難以排除RWS中的混雜因素或各種偏倚，后期需繼續開展前瞻性研究以提供更加可靠的循證依據，結合特殊人群的生理特點給予合適的劑量并監測藥物相互作用及ADR，為進一步合理用藥、完善說明書提供依據。

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利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 《中國心血管健康與疾病報告》寫作委員會.《中國心血管健康與疾病報告2020》概述 [J].中國心血管病研究, 2021, 19(7): 582-590.

[2] Blevins B L, Vinters H V, Love S,.Brain arteriolosclerosis [J]., 2021, 141(1): 1-24.

[3] Barnard Z R, Alexander M J.Update in the treatment of intracranial atherosclerotic disease [J]., 2020, 5(1): 59-64.

[4] 王可儀, 王虎城, 金鑫瑤, 等.銀杏酮酯滴丸治療冠心病心絞痛有效性與安全性的系統評價 [J].中國中藥雜志, 2021, 46(9): 2317-2324.

[5] Baumfeld Andre E, Reynolds R, Caubel P,.Trial designs using real-world data: The changing landscape of the regulatory approval process [J]., 2020, 29(10): 1201-1212.

[6] 方碧陶.國家藥品監督管理局印發《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》 [J].中醫藥管理雜志, 2020, 28(2): 107.

[7] 喬佳慧, 楊浦, 董麗, 等.真實世界研究方法在中成藥上市后安全性評價中的應用 [J].中國新藥雜志, 2021, 30(9): 769-772.

[8] 薛雪, 金信妍, 魯春麗, 等.真實世界研究設計在上市后藥品安全性評價的應用 [J].中國藥物警戒, 2021, 18(11): 1025-1028.

[9] 孫興華, 李書霖, 張淼, 等.銀杏酮酯滴丸治療冠心病穩定型心絞痛(心血瘀阻證) 的隨機對照、多中心臨床研究 [J].中藥新藥與臨床藥理, 2021, 32(6): 880-885.

[10] Liu X G, Yang H, Cheng X L,.Direct analysis of 18 flavonol glycosides, aglycones and terpene trilactones intablets by matrix solid phase dispersion coupled with ultra-high performance liquid chromatography tandem triple quadrupole mass spectrometry [J]., 2014, 97: 123-128.

[11] 王文靜, 王曉玥, 王雅坤.銀杏酮酯滴丸對冠心病穩心型心絞痛病人PCI術后再狹窄及血清FGF21、PPARγ水平的影響 [J].中西醫結合心腦血管病雜志, 2021, 19(21): 3757-3760.

[12] 宋宗勝, 劉箐, 唐巍.《針灸甲乙經》胸痹心痛的診治特點探析 [J].吉林中醫藥, 2022, 42(2): 142-145.

[13] 劉穎, 常凱, 周曉秀.銀杏酮酯滴丸治療心絞痛臨床療效及對炎性因子表達的影響 [J].臨床心身疾病雜志, 2018, 24(5): 142-145.

[14] 王繼娟, 王維華.銀杏酮酯滴丸對腦動脈硬化眩暈伴高同型半胱氨酸血癥患者療效觀察 [J].廣州中醫藥大學學報, 2021, 38(3): 459-463.

[15] 鄭永紅, 龍繼紅, 韓建東.對《中藥品種保護指導原則》的初步分析 [J].中國藥事, 2010, 24(7): 635-637.

Safety evaluation of Ginkgo-ketone Dropping Pills based on real world

CHI Hang1, LIU Kai1, ZHAO Ying-qiang2, XING Yong-fa2, LU Mei-juan2, HE Xiao-qing3, ZHANG Dong-wei4

1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2.Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300250, China 3.Department of Cardiology, The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510140, China 4.Department of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Fifth People’s Hospital, Shanghai 200240, China

To study the safety of Ginkgo-ketone Dropping Pills (銀杏酮酯滴丸) in the real world, and to provide basis for large-scale clinical application of Ginkgo-ketone Dropping Pills.The adverse event (AE) and adverse drug reaction (ADR) occurrence and their related factors, occurrence and outcome characteristics of Ginkgo-ketone Dropping Pills were collected by prospective, non-intervention, multi-center, open and large-sample real world study.A total of 1084 patients from 29 institutions including the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Chinese Medicine were enrolled.There were 139 cases of AE in 99 patients, with an incidence of 9.1%.The highest incidence of AE was infection and infectious disease (3.3%).Correlation analysis showed that female patients, 60—70 years old patients, coronary heart disease angina pectoris (blood stasis syndrome), community hospitals, patients with metabolic and nutritional diseases had the highest AE incidence of Ginkgo-ketone Dropping Pills.There were 11 cases of ADR in seven patients, with an incidence of 1.0%.The highest incidence of ADR was gastrointestinal disease.Correlation analysis showed that female patients, patients over 70 years old, coronary heart disease and angina pectoris (blood stasis syndrome), community hospitals and patients complicated with hypertension had the highest ADR incidence of Ginkgo-ketone Dropping Pills.Relative measures were taken for AE, including 131 cases with unchanged dose, two cases with reduced dose, three cases with drug suspension, and three cases with permanent withdrawal of AE.A total of 105 cases of AE were recovered without sequelae, and 22 cases of secondary AE were not recovered, and 12 cases were unknown.Relative measures were taken for ADR, including seven cases with unchanged dose, two cases with reduced dose and two cases with drug suspension.All ADRs were recovered without sequelae.Ginkgo-ketone Dropping Pills have good safety in real world patients.Clinical monitoring of AE and ADR of Ginkgo-ketone Dropping Pills should be strengthened to ensure drug safety.

Ginkgo-ketone Dropping Pills; adverse events; adverse drug reactions; prognosis; safety

R286.4

A

0253 - 2670(2022)09 - 2768 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.09.020

2021-12-23

遲 航（1985—），男，在讀碩士研究生，研究方向為中西醫結合防治心血管疾病。

通信作者：劉 凱，主任醫師，教授，研究方向為中西醫結合防治心血管疾病。E-mail: xubo_l@163.com

趙英強，主任醫師，教授，研究方向為中醫內科心血管臨床與教學工作。E-mail: zhaoyingqiang1000@126.com

[責任編輯 潘明佳]