自體造血干細(xì)胞移植治療老年非霍奇金淋巴瘤48例臨床研究

連嘉穎，葉佩佩，裴仁治，劉旭輝，陳冬，張丕勝，杜小紅，曹俊杰，陳列光，陸瀅

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的淋巴組織惡性疾病，發(fā)病率約占所有淋巴瘤的90%[1]。2018年造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤中國(guó)專家共識(shí)將自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）推薦作為年輕初治高危或復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者的一線鞏固治療或挽救治療方案[2]。auto-HSCT也可以改善老年NHL患者的預(yù)后及生活質(zhì)量[3-4]，但老年患者常常存在各種合并癥、干細(xì)胞動(dòng)員效果不理想及安全性等問(wèn)題，限制了其常規(guī)開展。本研究回顧性分析48例接受auto-HSCT治療的老年NHL患者的臨床資料，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2019年12月于寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院接受auto-HSCT治療的48例NHL患者，均參照2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)確診。其中男22例，女26例；年齡60～75歲，中位年齡65歲。初治39例，復(fù)發(fā)9例[均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）]。B細(xì)胞淋巴瘤26例，其中DLBCL 24例，套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）1例，轉(zhuǎn)化型淋巴瘤（濾泡細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化為DLBCL）1例；T細(xì)胞淋巴瘤22例，其中外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）非特指型12例，血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）4例，NK/T細(xì)胞淋巴瘤6例。Ann Arbor分期：Ⅰ/Ⅱ期4例，Ⅲ/Ⅳ期44例。有B癥狀者（無(wú)其他原因體溫大于38℃持續(xù)3 d以上，6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕10%以上，盜汗）16例，無(wú)B癥狀者32例。33例（68.8%）合并至少1種基礎(chǔ)疾病，其中高血壓病12例，糖尿病9例，慢性乙型病毒性肝炎6例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病4例，抑郁癥或焦慮癥4例，甲狀腺癌3例，腦動(dòng)脈供血不足1例，肝硬化1例。

1.2 誘導(dǎo)方案 初治MCL采用Hyper-CVAD方案（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松）+美羅華誘導(dǎo)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤采用P-Gemox方案（吉西他濱+奧沙利鉑+培門冬酶）誘導(dǎo)；其他初治患者（包括DLBCL、PTCL、AITL、轉(zhuǎn)化型淋巴瘤）均采用CHOP/CHOPE（CHOP：環(huán)磷酰胺+表阿霉素或脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春地辛+潑尼松；CHOPE：CHOP+足葉乙甙）±利妥昔單抗誘導(dǎo)。復(fù)發(fā)DLBCL患者選擇與CHOP無(wú)交叉耐藥的二線方案如R-ICE（利妥昔單抗+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）、R-GDP（利妥昔單抗+吉西他濱+順鉑+地塞米松）等。

1.3 自體造血干細(xì)胞動(dòng)員和預(yù)處理方案 動(dòng)員前根據(jù)患者病情行利妥昔單抗+CHOP、CHOP、CHOPE、大劑量環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的方案+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）動(dòng)員。48例患者均采用SEAM方案（司莫司汀250 mg/m2，7 d+足葉乙甙100 mg/m2，1次/12 h，－6 d～－3 d+阿糖胞苷200 mg/m2，1次/12 h，－6～－3 d+馬法蘭140 mg/m2，－2 d）作為預(yù)處理。在使用預(yù)處理方案過(guò)程中再依據(jù)年齡＞65歲、CD34+細(xì)胞采集總量＜2.0×106/kg、造血干細(xì)胞移植合并癥指數(shù)（HCT-CI）評(píng)分＞2分、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≥2分等因素調(diào)整SEAM方案中藥物劑量，根據(jù)不同病情調(diào)整為標(biāo)準(zhǔn)劑量的2/3～3/4。

1.4 植入標(biāo)準(zhǔn) 中性粒細(xì)胞植入的定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＞0.5×109/L持續(xù)3 d；血小板植入定義為血小板＞20×109/L連續(xù)7 d且脫離血小板輸注。

1.5 療效評(píng)價(jià) 采用門診及電話隨訪，截止2020年4月。采用國(guó)際淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)近期療效。總生存（OS）時(shí)間：造血干細(xì)胞回輸至各種原因死亡或末次隨訪的時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間：造血干細(xì)胞回輸至疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier生存曲線、多變量COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外周血干細(xì)胞采集情況 48例患者動(dòng)員后均采集到足夠的干細(xì)胞，回輸?shù)膯蝹€(gè)核細(xì)胞（MNC）、CD34+細(xì)胞量中位數(shù)分別為9.2（5.0～20.9）×108/kg、3.5（0.8～8.6）×106/kg。

2.2 造血重建 所有患者均獲得中性粒細(xì)胞與血小板成功植入。中位粒細(xì)胞植入中位時(shí)間為10（9～12）d，血小板植入中位時(shí)間為12（7～44）d。

2.3 造血干細(xì)胞移植的并發(fā)癥 預(yù)處理方案中發(fā)生口腔和食管炎10例；敗血癥8例，其中2例因敗血癥出現(xiàn)感染性休克，1例在回輸后8 d死亡；肺部感染9例，其中1例為重癥肺炎；間質(zhì)性肺炎1例；心房顫動(dòng)2例；室上性心動(dòng)過(guò)速1例；植入綜合征2例，經(jīng)對(duì)癥抗炎等治療后均治愈。100 d內(nèi)移植相關(guān)死亡（TRM）率2.1%。

2.4 療效及生存狀況分析 截止隨訪終點(diǎn)，存活37例。中位隨訪時(shí)間22.3（4.1～77.1）個(gè)月，2年預(yù)計(jì)OS為（77.6±6.9）%，2年預(yù)計(jì)PFS為（67.0±7.4）%（封四彩圖4），中位OS、PFS時(shí)間均未達(dá)到。單因素分析提示乳酸脫氫酶（LDH）、ECOG評(píng)分、移植前完全緩解（CR）狀態(tài)對(duì)移植后OS影響顯著，ECOG評(píng)分、移植前CR狀態(tài)對(duì)移植后PFS影響顯著（表1）。多因素分析提示移植前CR狀態(tài)是影響老年淋巴瘤患者OS及PFS的獨(dú)立因素（表2）。

表1 老年NHL患者不同臨床特征對(duì)OS、PFS影響的單因素分析

表2 老年NHL患者自體造血干細(xì)胞移植預(yù)后影響因素的多因素分析結(jié)果

3 討論

隨著老齡化的增加，老年淋巴瘤患者的數(shù)量也呈上升趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)auto-HSCT并不常用于老年患者，可能與可行性偏低和有效性數(shù)據(jù)少有關(guān)。劉衛(wèi)平等[6]報(bào)告了19例NHL（初治11例，復(fù)發(fā)難治8例）接受auto-HSCT患者情況，中位年齡61（60～68）歲，100 d內(nèi)TRM 10.5%，預(yù)計(jì)2年P(guān)FS、OS分別為64%、82%。盡管樣本量較小，且中位年齡僅61歲，但仍提示老年淋巴瘤患者進(jìn)行auto-HSCT能臨床獲益。國(guó)外多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，年齡不是影響auto-HSCT的決定因素，老年患者的比例隨著年代的推移將逐漸增多[3，7]。法國(guó)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，81例年齡＞70歲的NHL患者接受auto-HSCT，中位隨訪20.5個(gè)月，中位PFS時(shí)間為21個(gè)月，中位OS時(shí)間為43個(gè)月，100 d內(nèi)TRM為5.4%，這提示auto-HSCT在年齡＞70歲的NHL中是可行的[4]。本研究納入48例年齡＞60歲接受auto-HSCT的NHL患者，移植后100 d內(nèi)TRM為2.1%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，這可能與本研究在采用SEAM方案時(shí)根據(jù)患者不同情況對(duì)用藥量進(jìn)行了調(diào)整有關(guān)，同時(shí)也與精心挑選患者及加強(qiáng)支持治療有關(guān)。本研究隨訪22.3個(gè)月，2年預(yù)計(jì)PFS、OS分別為67.0%、77.6%，這提示在臨床上auto-HSCT作為鞏固治療應(yīng)用于一般情況良好的老年患者是有效的，有可能改善老年患者總體生存狀況。

此外，筆者觀察了年齡、LDH、腫瘤分期等對(duì)老年NHL患者移植后的生存影響。傳統(tǒng)意義上這些都是高危因素[8-9]，但在移植患者中有無(wú)這些因素對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響，提示auto-HSCT可以克服這些高危因素[10-11]。目前，HCT-CI評(píng)分在auto-HSCT中的預(yù)測(cè)作用尚存爭(zhēng)議。有研究分析了1 730例接受auto-HSCT的患者，高危HCT-CI組相比于中低危組100d內(nèi)TRM明顯升高（P=0.002）[12]。但有研究提示在年齡＞70歲接受auto-HSCT的患者中，HCT-CI評(píng)分不能預(yù)測(cè)TRM（P=0.065）[13]。本研究發(fā)現(xiàn)HCT-CI評(píng)分高危并不能預(yù)測(cè)auto-HSCT預(yù)后，這可能與高危患者的例數(shù)（4例）較少有關(guān)，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)這一結(jié)論。

auto-HSCT的成功率與移植前的腫瘤狀態(tài)相關(guān)。研究證實(shí)，化療獲得CR后行auto-HSCT可提高老年NHL患者的OS[11]。本研究中36例患者在獲得CR后接受auto-HSCT，2年OS為90.5%，2年P(guān)FS為79.4%；而未CR的患者2年OS為41.7%，2年P(guān)FS為33.3%。多因素分析顯示，移植前未獲得CR為影響老年NHL患者OS、PFS的獨(dú)立影響預(yù)后因素。這提示auto-HSCT前化療敏感是影響預(yù)后的重要指標(biāo)。故對(duì)于原發(fā)難治，化療不敏感的患者可以考慮其他臨床試驗(yàn)或異基因造血干細(xì)胞移植。

綜上所述，老年NHL患者行auto-HSCT的可行性和有效性。年齡不能預(yù)測(cè)老年NHL患者接受auto-HSCT的預(yù)后，移植前是否獲得CR是影響auto-HSCT療效的重要因素。但是，這種方法的應(yīng)用仍需慎重選擇合適群體。