合并良性病變的甲狀腺乳頭狀癌臨床病理研究

張英杰，吳麗娜，郭 丹

(1.重慶醫科大學研究生院，重慶 400010；2.重慶醫科大學附屬第二醫院乳腺甲狀腺外科，重慶 400010)

甲狀腺癌(TC)是內分泌系統最常見的惡性腫瘤之一，近幾十年來，其全世界的發病率呈現持續上升趨勢[1]。2020年國家癌癥中心發布的統計報告顯示，我國甲狀腺癌發病率位居所有惡性腫瘤第7位[2]，其中乳頭狀甲狀腺癌(PTC)占80%以上。近年來，TC合并橋本氏甲狀腺炎(HT)、結節性甲狀腺腫(NG)、甲狀腺腺瘤(TA)等良性疾病的現象明顯增加。本研究收集PTC及PTC合并多種良性疾病患者的病例資料，探討其臨床病理之間的差異，為臨床提供診斷治療依據，同時為探索PTC合并其他疾病的關系予以借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集重慶醫科大學附屬第二醫院2019年1月1日至2020年12月31日行外科手術治療，術后病理證實為PTC的患者病例資料，進行回顧性臨床研究。入組病例共657例，其中男165例，女492例；年齡14～83歲，平均(35.4±1.2)歲。納入標準：(1)術后病理結果為PTC；(2)檢查完善和臨床資料完整者。排除標準：(1)既往有甲狀腺手術史、放射治療史或其他惡性腫瘤史；(2)術后病理結果非PTC；(3)檢查不完善或臨床資料不完整者。

1.2方法 將該657例PTC患者依據是否合并其他甲狀腺良性疾病可分為9組:單純PTC、HT+PTC、NG+PTC、TA+PTC、HT+NG+PTC、HT+TA+PTC、NG+TA+PTC、HT+NG+TA+PTC、亞急性甲狀腺炎+PTC組。選取占比最大的4組設置為：單純PTC(對照組)、HT+PTC(組1)、NG+PTC(組2)、TA+PTC(組3)。統計分析各組患者性別、年齡、術前甲狀腺功能(TSH、FT4、FT3、TPOAb、TGAb水平)、術后病理診斷、癌灶直徑(多個癌灶取最大直徑)、癌灶個數、單雙側、頸部淋巴結轉移個數、淋巴結轉移區域等信息。根據術后病理特征，采用中國《甲狀腺癌診治規范》(2018年版)和美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版，評估復發危險度分層和TNM分期。應用MACIS甲狀腺癌預后評分系統[3]進行術后風險分級和預后評估。

2 結 果

2.1一般資料情況 657例PTC患者中男165例，占25.11%，女492例，占74.89%，男女比例1∶2.98。所有患者平均年齡(43.03±12.45)歲，其中男性平均年齡(43.04±12.42)歲，女性平均年齡(43.03±12.44)歲，男性中位發病年齡42歲，女性中位發病年齡43歲。其中46例為雙側癌，占7.00%；127例為多灶癌，占19.33%；231例發生淋巴結轉移；最大癌灶直徑范圍0.1～3.5 cm，平均最大直徑為(0.87±0.74)cm。所有患者中1期619例，2期36例，3期2例，4期0例。根據組織病理結果，PTC合并多種良性疾病，其中以合并HT、NG、TA最為多見。見表1。

表1 甲狀腺乳頭狀癌術后病理類型分布

2.2臨床特點 選取占比最大的4組病例：單純PTC組(對照組)、HT+PTC組(組1)、NG+PTC組(組2)、TA+PTC組(組3)，共583例，占所有病例88.74%。年齡14～83歲，其中男156例(26.76%)，女427例(73.24%)，男女比例為1∶2.74。4組30～<60歲為發病高發年齡段。見圖1。

2.2.14組甲狀腺乳頭癌病例臨床病理特征及預后比較 (1)性別與年齡及病理特征:組2與組3較對照組發病年齡偏大；組1與組2較對照組女性發病例數更多；組3較對照組發生多灶癌的概率更大；組2較對照組發生淋巴結轉移的概率更小。差異均有統計學意義(P<0.05)。(2)甲狀腺功能：組3較對照組 TSH水平偏低；組1與組2較對照組 FT3水平偏低；組1較對照組 TGAB、TPOAB水平更高。差異均有統計學意義(P<0.05)。(3)TNM分期與AJCC分期：組2較對照組 N0患者占比更多；組3較對照組 1期患者占比更少，2期患者占比更多。差異均有統計學意義(P<0.05)。(4)復發風險分層與MACIS甲狀腺癌預后評分：組2及組3較對照組低?；颊哒急雀?；組3較對照組 20年生存率更低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組甲狀腺乳頭狀癌病例臨床病理特征及預后比較

3 討 論

3.1PTC一般情況分析 據世界衛生組織統計，PTC是最為常見的甲狀腺癌，發病率為75%～80%，女性發病率明顯高于男性。近年來,PTC發病率逐年上升，但死亡率卻逐漸下降。本研究657例PTC患者中，年齡最小14歲，最大83歲；男女比例1∶2.98，男性中位發病年齡42歲，女性為43歲，與既往報道相似。其中7%為雙側癌；19.3%為多灶癌；35.2%發生淋巴結轉移。所有患者中1期患者占比高達94.2%，4期患者0例，這與人們健康意識增強，早發現、早治療相關，也說明了病例選擇具有一定的偏倚。近年來,TC合并良性病變的發病率也逐年增加。本研究術后病理顯示，PTC合并多種良性疾病，其中以合并HT(26.33%)、TA(12.48%)、NG(6.39%)最為多見。

3.2HT合并PTC臨床病理分析 HT是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，特點是持續存在的慢性炎性浸潤。一項1 147例PTC患者的研究中[4]，合并HT組較單純PTC組女性占比更高、TSH水平更高、腫瘤最大直徑更小、淋巴結轉移及TNM分期為Ⅲ/Ⅳ比例更低、MACIS預后評分也更低。一些研究表明，合并HT的PTC患者與單純PTC患者相比表現出淋巴結轉移率更低、復發率更低、無瘤生存率及總生存率更高等特征[5-6]。本研究中，與對照組比較，組1女性發病人數更多，男女比例為1∶13.42。組1的FT3水平偏低，TGAB及TPOAB水平更高。組1發生雙側癌、多灶癌發生概率較低，淋巴結轉移率偏高，TSH及FT4水平偏高，1期患者及低危患者更多，但差異均無統計學意義(P>0.05)；預后評分差異無統計學意義(P>0.05)。術后病理為HT合并PTC診斷的“金標準”，術前超聲、CT、甲狀腺自身抗體及術中冰凍切片等對其診療有一定指導意義。甲狀腺細針穿刺抽吸細胞學檢查(FNAC)可以明確甲狀腺結節性質，但存在一定的假陰性率。相關文獻報道，HT患者的甲狀腺質地較脆，明顯充血，腺體容易破裂出血，導致手術進程延長，且術中、術后出血較多，故術中更應仔細操作[7-8]。

3.3NG合并PTC臨床病理分析 NG通常指甲狀腺不均質性腫大并有2個以上的結節，女性發病率較高，碘缺乏是其主要病因。相關報道指出，NG本就屬于癌前病變[9]。肥胖、代謝綜合征和胰島素抵抗是NG和PTC發病率增加的重要因素[10]。李祥等[11]、陳凌志等[12]研究報道，NG并存PTC雙側癌及多灶癌率更低，高發年齡為40～60歲；有報道認為，NG并存TC時頸部淋巴結轉移率低，NG是TC的保護性因素[13]。本研究中，與對照組比較，組2女性發病例數更多，男女比例為1∶3.67；發病年齡偏大，平均年齡(46.7±12.79)歲；發生淋巴結轉移率較低，N0患者更多；FT3水平偏低；低?；颊哒急雀?。同時組2發生雙側癌、多灶癌發生率較低，TSH水平偏低，FT4、TGAB、TPOAB水平稍高，1期患者更多，但差異均無統計學意義(P>0.05)；預后評分差異無統計學意義(P>0.05)，該結論與相關研究報道基本一致。有學者指出，NG患者懷疑癌變時,超聲聯合CT檢查能有效地提高診斷的準確性、敏感性和特異性[14]。目前，手術切除為主要治療方式，保守治療效果欠佳?；颊叽蠖喔啐g、身體素質較差，因此合理選擇手術方法十分重要[15]。根據術中冰凍結果，現常采用甲狀腺全切除術(TT)或甲狀腺次全切除術(ST)。一項meta分析表明，TT與ST相比，術后復發率更低，術中喉返神經及甲狀旁腺暴露充分，術后并發癥較少[16]。因此，早期診斷和有效治療可有效提高患者生存率。

3.4TA合并PTC臨床病理分析 TA起源于濾泡細胞，臨床上最常見為濾泡狀腺瘤，通常為單個囊性、具有完整包膜、邊界清晰的結節，直徑1～10 cm。其發病可能與遺傳、放射、TSH刺激、地方性甲狀腺腫有關，通常女性發病較多，易繼發出血和囊性變[17]。缺碘型甲狀腺腫刺激濾泡上皮增生，導致形成濾泡狀或乳頭狀腺瘤，因此臨床常見NG與TA合并的情況，本研究中合并情況占比2.44%。當NG包膜完整、單發或繼發囊性變時，易造成誤診[18]。TA有10%～25%出現癌變[19]。有研究表明,TA發生術后復發或癌變與腺瘤自身改變有關，但發生率較低[20]。近年來,TA合并PTC的發生率也逐漸增加，但相關研究報道較少。本研究中，與對照組比較，組3男女比例為1∶2.15，發病年齡偏大，平均年齡(50.0±12.80)歲；發生多灶癌的概率更多，2期患者占比更多，低?；颊哒急雀啵?0年生存率更低，TSH水平偏低，差異均有統計學意義(P<0.05)。組3發生雙側癌及淋巴結轉移率稍低，FT3水平稍低，FT4、TGAB水平及TPOAB稍高，但差異均無統計學意義(P>0.05)。TA生長速度較慢，患者多由體檢發現、明顯的鄰近器官受壓或腺瘤破裂出血致疼痛等癥狀就診，當合并PTC或懷疑惡變時應謹慎選擇手術方式，必要時擴大手術范圍，以防止術后復發。當合并NG時也應警惕其癌變風險增加，為防止遺漏需密切監測隨訪。

綜上所述，PTC并存其他良性疾病時與單純PTC臨床病理特征存在明顯差異，在診療過程中應充分利用術前彩色多普勒超聲、CT、FNAC和BRAF V600E基因突變等輔助檢查明確甲狀腺結節良惡性[21]。手術方案則需要根據病灶大小、對側甲狀腺情況及術中冰凍結果等進行個性化定制，以此提高療效，改善預后，并降低術后復發率。對于合并甲狀腺良性病變的患者應密切隨訪，警惕其癌變的可能，早期診斷、適時恰當的手術治療是提高生存率及改善預后的關鍵。