2型糖尿病合并骨質疏松的中老年患者血清骨鈣素與糖脂代謝及骨密度的關系

楊倩，任增花，李利娟，龍威，左晟

上海交通大學附屬第六人民醫院老年病科，上海 201306

在2型糖尿病(T2DM)患者中，尤其是老年人群，骨質疏松癥及骨折的發生普遍存在，給患者家庭和社會帶來很大的經濟負擔[1]，研究顯示糖尿病是股骨干骨折的一種獨立危險因素[2]。T2DM與髖部骨折發生率之間的關系為正相關[3-4]。目前常用骨密度(BMD)和骨轉換水平測定對T2DM患者的骨健康進行評價。骨鈣素(OCN)是由成骨細胞合成并分泌的一種非膠原蛋白，少部分OCN進入外周血發揮內分泌代謝作用，大部分OCN被吸收進入骨基質中參與骨重建。血清中OCN的含量與各種骨代謝紊亂中的骨轉化率相關，OCN被視為骨轉換標志物。本研究分析血清OCN與糖脂代謝及骨密度之間的關系，探究血清OCN水平對中老年T2DM合并骨質疏松患者的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月至2020年12月在上海市第六人民醫院住院的T2DM患者179例，年齡51～91歲；男性85例，女性94例且均已絕經1年以上。根據雙能X線(DXA)測量的骨密度水平將患者分為3組：①T2DM骨質正常組(骨密度T值>-1)；②T2DM骨質減少組(-2.5<骨密度T值≤-1)；③T2DM骨質疏松組(骨密度T值≤-2.5)。本研究經上海交通大學附屬第六人民醫院倫理委員會審查通過(編號：2021-009)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合WHO 1999年T2DM診斷的50歲以上患者。排除標準：①1型糖尿病患者，由于服用糖皮質激素引起的繼發性糖尿病患者，其他特殊類型糖尿病患者；②甲狀腺炎、甲狀旁腺功能亢進、原發性/繼發性甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥等患者；③危急重癥患者，包括嚴重心肺腎疾病及晚期惡性腫瘤；④已發生骨折患者；⑤嚴重營養不良及長期臥床的患者；⑥正在服用雙膦酸鹽、鈣劑、性激素、華法林等藥物影響骨代謝的患者；⑦合并視聽及肢體障礙無法配合完成DXA檢測的患者。

1.3 研究方法 收集受試者的基本情況，包括性別、年齡、糖尿病病程、人體測量學資料(身高、體重、腰圍、臀圍)，計算體重指數(BMI)。檢測所有患者的糖脂代謝指標：包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用生物電阻抗法測量內臟脂肪面積(VFA)和皮下脂肪面積(SFA)；采用放射免疫分析法檢測血清骨鈣素(OCN)水平。同時，采用雙能X線吸收儀進行腰椎及左髖關節骨密度測定(L1～L4，頸部、轉子、內部、Ward三角)。

2 結果

2.1 基本資料比較 3組間糖尿病病程、糖脂代謝指標(FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與骨質正常組比較，骨質減少組及骨質疏松組中女性占比均升高，而骨密度指標均降低(P<0.05)；與骨質正常組和骨質減少組比較，骨質疏松組年齡和OCN均升高，而人體測量學指標(BMI、WC、HC、VFA、SFA)均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組間臨床資料比較

2.2 OCN與一般資料、糖脂代謝及骨密度的相關性分析 采用單因素相關性分析發現，在骨質正常組中，OCN僅與HbA1c呈負相關；在骨質異常組(骨質減少+骨質疏松)中，OCN與BMI、WC、HC、VFA、HbA1c、T值(L1～L4)均呈負相關(P<0.05)，而與年齡、糖尿病病程、空腹血糖、空腹血脂及左髖關節骨密度均無明顯相關(P>0.05)。見表2。

表2 OCN與臨床資料的相關性分析

2.3 中老年T2DM合并骨質異常組中OCN相關因素的回歸分析 在校正年齡、BMI、血糖、血脂等因素的影響后，以OCN作為因變量，經多元線性回歸分析發現，在骨質異常組中，VFA、HbA1c、L3仍與OCN相關(P<0.05)，見表3。

表3 中老年T2DM合并骨質異常患者中OCN相關因素的多元回歸分析

2.4 中老年T2DM患者中OCN水平與骨質疏松的相關性分析 以血清OCN的平均水平為界值，血清OCN≥12.53 μg/L為影響因素，分析OCN與骨質疏松的關系。由表4可以看出，骨質正常組/骨質異常組的OR值為0.363(P=0.003)，表明血清OCN水平與T2DM合并骨質疏松有關，即血清OCN水平偏高的T2DM患者發生骨質疏松的風險則升高。

表4 中老年T2DM患者中OCN水平對骨質疏松的影響(例)

3 討論

本研究發現，與骨質正常組和骨質減少組比較，骨質疏松組患者人體測量學指標(BMI、WC、HC、VFA、SFA)均降低，提示低體重及較小的腰圍、臀圍和內臟脂肪面積的患者更易發生骨質疏松，這與相關研究[5]一致，表明適當的“肥胖”可以增加骨質量及骨礦密度。本研究從骨代謝角度分析發現，T2DM合并骨質疏松患者中骨代謝調控激素OCN水平升高，提示該類患者中骨骼代謝較為活躍，可代表骨轉化水平的綜合狀態。進一步探究中老年T2DM患者中OCN的相關影響因素時發現，在T2DM骨正常組中，OCN僅與HbA1c呈負相關(r=-0.348，P=0.009)，由此可見，該類患者中負向影響OCN的因素較少，血糖控制狀態不佳致使成骨細胞分泌合成OCN減少。有動物研究表明雄性大鼠在患糖尿病3～4周后血漿OCN水平降低，原因可能為高血糖狀態引起成骨細胞的功能受抑制及數量減少[6]。本研究發現，在T2DM骨質異常組中，BMI、WC、HC和VFA均與OCN呈負相關，經回歸分析發現，VFA對OCN的分泌與合成負向影響最大。研究[7]發現血漿總OCN水平除與BMI呈負相關外，還與總體脂和軀干體脂呈負相關。Bao等研究了來自社區的1 481例絕經后女性和1 768例男性人群，發現血清OCN水平隨著脂肪面積的增加而下降，無論在男性還是女性人群中血清OCN水平均是腹內脂肪聚集的獨立影響因素[8]。同時，本研究發現骨質疏松患者中OCN升高與腰椎L1～L4骨密度降低相關，當以OCN≥12.53 μg/L為影響因素，分析OCN與骨質疏松的關系時，發現血清OCN水平高的T2DM患者發生骨質疏松的風險升高，這與中國人群骨質疏松預防項目(OPP)[9]研究結果一致，提示肥胖相關指標VFA可能通過影響OCN的合成來介導T2DM與骨質疏松的關系。

OCN是骨基質中含量最豐富的特異性非膠原蛋白，是骨骼形成過程中產生較晚的標志物，OCN表達于成骨細胞基質礦化期，由成骨細胞合成類骨質時釋放到細胞外基質；OCN的作用是維持骨的正常礦化速率，與骨轉換相關，可以抑制軟骨的礦化以及異常骨的羥磷灰石結晶形成[10]；因此，OCN能夠反映骨代謝的總體水平。本研究發現，在骨質異常患者中，OCN與腰椎L1～L4骨密度呈負相關(r=-0.392，-0.336，-0.377，-0.309；P<0.05)，而在骨質正常組中兩者無相關性；由此可見，OCN對高轉換型T2DM骨質疏松患者的篩查意義重大。進一步分析OCN與骨質疏松的關系，發現血清OCN水平高的T2DM患者發生骨質疏松的風險升高(OR=0.363，P=0.003)。研究發現，在T2DM男性中，OCN的每1次標準差增加都與所有部位(全腰椎、股骨頸和全髖關節)的骨密度降低顯著相關[11]。本研究提示，血清OCN水平與腰椎骨密度呈負相關(P<0.05)，而與髖關節骨密度無相關(P>0.05)[12]。Yamauchi等[13]也發現OCN與腰椎及股骨頸BMD之間均存在顯著負相關；當調整了年齡、身高和體重之后，多元回歸分析顯示，血清OCN水平與腰椎BMD呈顯著負相關(P=0.015)，但與股骨頸BMD無相關(P=0.095)。以上研究表明，血清OCN水平的增加反映骨轉化率升高、骨質流失速度增快，進一步導致更加嚴重的骨質疏松，尤其是腰椎骨質疏松的風險增加。Jagtap等[14]報道了絕經后骨質疏松癥女性在使用阿侖膦酸鈉(70 mg/周，持續3個月)治療后血清OCN水平顯著降低。Moshen等[15]研究也發現在用阿侖膦酸鹽治療45 d和90 d后血清OCN水平均明顯下降(P=0.009，P<0.001)。由此可見，OCN不僅可以反映中老年T2DM患者骨質疏松程度，對骨質疏松治療的效果評價也具有價值。