15 Hz重復經顱磁刺激與多奈哌齊聯合治療阿爾茨海默病的效果

張水鴻　劉媛紅　馬蘭

【摘要】 目的：分析采用15 Hz的重復經顱磁刺激與多奈哌齊聯合治療阿爾茨海默病的效果。方法：選取2019年8月-2021年2月于江西康寧醫院老年醫學科接受治療的60例阿爾茨海默病（AD）患者，按照隨機數字表法將其分為單一組與聯合組，每組30例。單一組給予多奈哌齊口服治療，聯合組則在單一組的基礎上加用重復經顱磁刺激（rTMS）治療。比較兩組患者的認知功能、生理自理能力、血清TNF-α、IL-6及不良反應發生情況。結果：治療6、12、24周，聯合組MMSE、MoCA評分均高于治療前，ADL評分均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。單一組治療12、24周的MMSE、MoCA評分均高于治療前，ADL評分均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12、24周，聯合組MMSE、MoCA評分均高于單一組，ADL評分均低于單一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后7 d，兩組TNF-α、IL-6水平均低于治療前，且聯合組均低于單一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：與單純使用多奈哌齊相比，聯合rTMS（15 Hz）共同治療AD，可改善AD患者的認知功能及精神狀態，提高其生活自理能力，調節血清TNF-α、IL-6水平，減輕神經細胞的炎癥反應，安全性高，值得推廣。

【關鍵字】 重復經顱磁刺激 多奈哌齊 阿爾茨海默病 認知障礙

The Effect of 15 Hz Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Combined with Donepezil in the Treatment of Alzheimer’s Disease/ZHANG Shuihong， LIU Yuanhong， MA Lan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-050

[Abstract] Objective： To analyze the effect of 15 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation combined with Donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease. Method： A total of 60 patients with Alzheimer’s disease （AD） who received treatment in the Geriatrics Department of Jiangxi Kangning Hospital from August 2019 to February 2021 were selected， they were divided into single group and combined group according to random number table method， with 30 patients in each group. Patients in the single group received oral Donepezil， while patients in the combined group received repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on the basis of the single group. The cognitive function， physiological self-care ability， serum TNF-α， IL-6 and the incidence of adverse reactions were compared between two groups. Result： At 6， 12 and 24 weeks of treatment， MMSE and MoCA scores in the combined group were higher than those before treatment， while ADL scores in the combined group were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. MMSE and MoCA scores in the single group at 12 and 24 weeks of treatment were higher than those before treatment， ADL scores in the single group were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 and 24 weeks of treatment， MMSE and MoCA scores in the combined group were higher than those in the single group， while ADL scores in the combined group were lower than those in the single group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in TNF-α and IL-6 levels between two groups （P>0.05）; 7 d after treatment， the levels of TNF-α and IL-6 in both groups were lower than those before treatment， and those in the combined group were lower than those in the single group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： Compared with Donepezil alone， combined with rTMS （15 Hz） in the treatment of AD can improve the cognitive function and mental state of AD patients， improve their self-care ability， regulate the levels of serum TNF-α and IL-6， and relieve the inflammatory response of nerve cells， it has high safety and is worthy of promotion.

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation Donepezil Alzheimer’s disease Cognitive impairment

First-author’s address： Jiangxi Kangning Hospital， Nanchang 330103， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.012

阿爾茨海默病（AD）屬于一種退行性疾病。該病多發于老年人，性別與發病率無顯著相關性，患者的臨床表現有記憶力、認知、行為等功能的下降及衰退[1]。有數據顯示，隨著國內老年化不斷加劇，老年人的數量不斷增加，當中約有1 800萬的老年癡呆患者，阿爾茨海默病患者的占比超過了70%[2]。隨著時間的推移，阿爾茨海默病患者會逐漸失去工作與生活的自理能力，給患者的家庭造成諸多的負面影響[3]。阿爾茨海默病的發病機制尚無統一的觀點，有研究指出，機體中的β-淀粉樣蛋白（Aβ）、炎癥反應等與AD的發病、進展具有密切的關聯[4]。目前臨床上暫時還沒有治療AD的特效藥物，主要是通過藥物控制病情，緩解患者的臨床癥狀，延緩其發展進程。但是，長時間的服用抗精神類藥物，會加重不良反應，同時還可能對患者的神經功能造成損傷[5]。如何改善AD患者的總體結局，是廣大神經內科工作者一直探討的課題。為此，此次研究將針對AD患者給予兩種不同的方案治療，進行隨機對照試驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月-2021年2月于江西康寧醫院老年醫學科接受治療的60例AD患者。納入標準：（1）符合文獻[5]中國癡呆與認知障礙診治指南中阿爾茨海默病的診斷標準;（2）伴有幻覺、妄想、情感及行為障礙等精神病性癥狀，簡易精神狀態量表（MMSE）<24分;（3）入組前未進行任何抗精神病藥物治療，或停用抗精神病藥物治療4周以上;（4）阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）≥8分。排除標準：（1）有嚴重身體疾患;（2）患有其他精神類疾病;（3）老年抑郁所引起的假性癡呆或其他因素造成的癡呆;（4）合并惡性腫瘤。按照隨機數字表法將患者分為單一組和聯合組，每組30例。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬均知情同意。

1.2 方法 單一組患者給予多奈哌齊（生產廠家：重慶植恩藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20010723，規格：5 mg/片）睡前口服治療，1片/次，1次/d;服藥4周后，將藥物劑量增加至2片/次，1次/d，服藥時間不變，連續治療24周。聯合組患者則在單一組的基礎上加用重復經顱磁刺激（rTMS）治療，具體操作為，讓患者保持身心放松的狀態，平躺在治療床上，調整刺激線圈的位置，使其與患者的顱骨表層相切，將線圈兩圓相交點對準刺激點，刺激點位主要有左、右兩側背外側額。將刺激的頻率調為15 Hz，刺激強度閾值為80%，刺激5 s，間隔25 s，每個腦區30個序列，順序由左到右，兩側共治療30 min。前4周3次/周，4周后改為1次/周，連續治療24周。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組精神狀態。分別于治療前和治療6、12、24周后采用簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）對兩組患者的精神狀態進行評估，滿分為30分，分數越高說明精神狀態越好。（2）比較兩組生活自理能力。分別于治療前和治療6、12、24周后采用日常生活能力（activies of daily living，ADL）對兩組患者的生活自理能力進行評估，滿分為56分，分數越高說明患者的生活自理能力越差。（3）比較兩組認知功能。分別于治療前、治療6、12、24周后采用取蒙特利爾認知評估量表（MoCA）對兩組AD患者的認知功能進行評估，滿分為30分，分數越高說明患者的認知功能越好。（4）比較兩組血清TNF-α、IL-6水平。分別于治療前、治療后7 d的早上7：00～7：30，取兩組AD患者的空腹靜脈血3 mL，用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行相關的測定。（5）比較兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 單一組男17例，女13例;年齡61～82歲，平均（68.23±5.14）歲;病程1～11年，平均（5.81±2.14）年;受教育時間3～16年，平均（10.84±3.21）年;BEHAVE-AD量表評分8～18分，平均（14.10±3.08）分。聯合組男16例，女14例;年齡62～81歲，平均（69.56±6.33）歲;病程1～12年，平均（5.75±2.63）年;受教育時間2～16年，平均（10.12±4.38）年;BEHAVE-AD量表評分9～20分，平均（14.67±3.21）分。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組MMSE、ADL、MoCA評分比較 治療前，兩組MMSE、ADL、MoCA評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療6、12、24周，聯合組MMSE、MoCA評分均高于治療前，ADL評分均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。單一組治療12、24周的MMSE、MoCA評分均高于治療前，ADL評分均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12、24周，聯合組MMSE、MoCA評分均高于單一組，ADL評分均低于單一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組血清TNF-α、IL-6水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后7 d，兩組TNF-α、IL-6水平均低于治療前，且聯合組均低于單一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.577，P>0.05）。且兩組患者的不良反應癥狀輕，無須藥物干預，均可自行緩解。見表3。

3 討論

阿爾茨海默病是老年人的多發疾病之一，在老年科中極為多見[6-7]。調查顯示，AD的發病率有逐年增升高的趨勢，同時我國老齡化不斷嚴重，AD患者的大幅增加會影響社會的正常發展和人們生活質量的提高[8]。尋求更好的AD治療方案已迫在眉睫。目前，臨床上多以藥物控制病情發展為主，根據患者的實際情況予以對癥治療，改善患者的認知功能[9]。多奈哌齊是治療AD的常用藥物，屬于新一代的可逆性膽堿酯酶抑制劑，藥物進入人體后能有效地增加大腦內神經組織的乙酰膽堿水平，一定程度上改善患者的認知水平及自理能力[10]。報道指出，通過口服多奈哌齊在短期內能獲得較為滿意的治療效果，長期服用會產生一定的依賴性[11]。另有研究表明，單一的使用多奈哌齊治療AD，只能單純的改善患者的臨床癥狀，對AD的發展并無明顯的作用[12]。多種有效的治療方法聯合使用，盡可能地保留患者的認知功能，是目前治療AD的主要發展方向。于箏等[13]對82例AD患者進行前瞻性隨機對照研究，對照組給予鹽酸多奈哌齊治療，觀察組則加用補腎益智方治療，結果顯示，觀察組對AD患者的認知功能、氧化應激反應的改善效果更為明顯（P<0.05），體現了中西醫聯合治療阿爾茨海默病的優勢。

rTMS是一種可調節的神經調控技術，通過改變刺激的頻率可以起到不同的治療作用。研究證實，rTMS的刺激頻率大于1 Hz時，能明顯的增加治療者的腦皮質興奮度;當rTMS的刺激頻率小于1 Hz時，可抑制治療者的腦皮質興奮[14]。Ahmed等[15]指出，對AD患者給予高頻（>1 Hz）rTMS刺激能有效地改善患者的記憶力、執行力、注意力等重要認知功能。天津醫科大學總醫院的王菲等[16]對血管性的癡呆大鼠及給予不同頻率的rTMS干預，結果顯示，重復經顱磁刺激對認知功能障礙有治療作用，其機制可能是rTMS能調節大腦皮層的血流情況，促進海馬突觸素、腦原性神經營養因子的表達，重塑大腦皮層局部架構，進而提高患者的記憶力。在本次研究中，治療前，兩組MMSE、ADL、MoCA評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療6、12、24周，聯合組MMSE、MoCA評分均高于治療前，ADL均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。單一組治療12、24周的MMSE、MoCA均高于治療前，ADL均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12、24周，聯合組MMSE、MoCA評分均高于同期單一組，ADL評分均低于同期單一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示多奈哌齊聯合高頻rTMS能更有效地改善AD患者的精神狀態及認知功能，提高其生活自理能力，這與過婷等[17]的研究基本相符。TNF-α是臨床中多用的炎癥因子指標，IL-6屬于細胞因子的一種，可提高T細胞的活力，可調節多種細胞的生長及分化。機體中的星形膠質細胞與小膠質細胞可釋放多種炎癥因子，對少突膠質細胞的生長與髓鞘的形成具有一定的抑制作用，如若長時間得不到有效的控制，會使β-淀粉樣蛋白出現沉積，進而對人體的神經組織造成傷害[18]。治療后7 d，兩組TNF-α、IL-6水平低于治療前，且聯合組均低于單一組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示多奈哌齊聯合高頻rTMS能更有效調節血清炎癥因子水平，抑制神經組織細胞中的炎癥反應。既往研究表示，采用rTMS治療可能會出現癲癇、短暫性的聽力功能障礙等較為嚴重的不良反應[19]。然在本次研究中，通過比較兩組患者的不良反應得出，兩組患者的不良反應發生率相當且癥狀輕微，可自行消退，這與rTMS治療時所使用的頻率有關。有報道指出，rTMS的頻率>20 Hz，會大幅增加、加重患者的不良反應，本次研究所使用的刺激頻率為15 Hz，實踐過程中并未出現嚴重的不良反應，安全性較高，患者的耐受性好[20]。

綜上所述，采用15 Hz重復經顱磁刺激與多奈哌齊聯合治療阿爾茨海默病，可以有效地改善患者的認知功能及精神狀態，提高其生活自理能力，調節血清TNF-α、IL-6水平，減輕神經細胞的炎癥反應，安全性高，值得推廣。

參考文獻

[1]李明希，張桂美，尚天玲，等.β-淀粉樣蛋白誘導依賴caspase-1/GSDMD通路的細胞焦亡與阿爾茲海默病的研究進展[J].中國免疫學雜志，2021，37（24）：3070-3074.

[2]陳煒，李興峰，陳業文，等.溫脾通絡開竅方通過抑制TNF-α/ROS/JNK分子改善阿爾茲海默癥大鼠海馬區病變[J].遼寧中醫雜志，2021，48（11）：177-180，226.

[3]余泳波，夏曉瓊，徐玉婷，等.舒芬太尼對阿爾茨海默癥大鼠認知功能和氧化應激及炎癥反應的影響[J].醫學研究生學報，2021，34（10）：1019-1023.

[4]楊潔，郭曉敏，王安榮，等.中醫辨證聯合音樂干預對阿爾茨海默癥患者生存質量變化及影響因素分析[J].四川中醫，2021，39（7）：202-205.

[5]賈建平，魏翠柏.2018中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南[J].中華醫學雜志，2018，98（13）：971-977.

[6]賈建平，王蔭華，張振馨，等.中國癡呆與認知障礙診治指南（三）：神經心理評估的量表選擇[J].中華醫學雜志，2011，91（11）：735-741.

[7]王百喬，林小茹，韓敏，等.二甲雙胍對阿爾茨海默癥模型大鼠認知功能障礙及PI3K/Akt通路的影響[J].實驗動物與比較醫學，2021，41（4）：313-320.

[8]喬娜娜，邵賀.多奈哌齊聯合胞磷膽堿注射液治療阿爾茨海默癥的臨床效果及對患者血清炎性因子水平的影響[J].臨床醫學研究與實踐，2021，6（29）：68-70.

[9]馬新欣，權乾坤，田苑，等.帕羅西汀治療阿爾茲海默癥合并抑郁對血清NE以及5-HT表達的影響[J].現代生物醫學進展，2020，20（21）：4080-4083.

[10]王菁.多奈哌齊聯合尼莫地平治療阿爾茨海默癥臨床效果[J].慢性病學雜志，2020，21（2）：177-179.

[11]王琳，杜廣清，齊琳.復方腦肽節苷脂聯合多奈哌齊治療阿爾茨海默癥的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2018，33（8）：1907-1910.

[12]余新光，張艷陽.腦深部電刺激術在阿爾茲海默病中的應用進展[J].山東大學學報：醫學版，2020，58（8）：22-27，33.

[13]于箏，周東升.補腎益智方聯合多奈哌齊片治療阿爾茨海默病的療效及對Aβ、GSH-Px、SOD及MDA的影響[J].廣東醫學，2019，40（12）：1798-1802.

[14]雷幸幸，杜曉霞，宋魯平.經顱直流電刺激在阿爾茲海默病中的應用進展[J].中國老年保健醫學，2018，16（3）：65-69.

[15] AHMED M A，DARWISH E S，KHEDR E M，et al.Effects of low versus highfrequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer’s dementia[J].Neurol，2012，259（1）：83-92.

[16]王菲，耿鑫，陶華英，等.重復經顱磁刺激對血管性癡呆大鼠海馬CA1區BDNF、NMDAR1、SYN表達及超微結構的影響[J].中國神經精神疾病雜志，2010，36（7）：397-400.

[17]過婷，袁周玲，武曙燕，等.重復經顱磁刺激聯合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床對照研究[J].中國康復，2016，31（1）：54-56.

[18]劉艷華，張玖龍，崔朋，等.低頻重復經顱磁刺激治療阿爾茲海默病的研究進展[J].國際精神病學雜志，2017，44（4）：592-594.

[19]孫鈺燁，王敬靈，江文宇.重復經顱磁刺激在阿爾茨海默癥認知功能治療中的應用進展[J].國際老年醫學雜志，2021，42（5）：309-312.

[20]李斌彬，周東豐，管振全，等.高頻重復經顱磁刺激對健康被試者情緒詞注意的影響[J].中國臨床康復，2006，10（18）：1-3.

（收稿日期：2022-02-15）

基金項目：江西省衛生健康委科技計劃項目（SKJP220201510）

①江西康寧醫院 江西 南昌 330103

通信作者：張水鴻